二 在医药学上的重大价值

由于海洋生物中存在着大量与陆地不同的具有独特结构的新化合物，因此可以预料它们必然会具有特殊的生理作用。事实上，已经发现了很多的具有形形色色药理活性的化合物，其中最引人注目的物质之一是海洋毒素。这类化合物无论在有机化学或药理学上都具有重要意义。海洋毒素普遍的特点是杂原子对碳原子的比例很高，结构特殊，不但具有强烈的毒性而且具有广谱的药理效应，已经发现，它们的毒性机制和陆地上的毒素不同。对这类物质的研究已经对化学、生物学提供了一些从陆源天然产物中难以预料的信息。

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河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）（16）是比较早发现的海洋毒素， 毒性极大，LD50=8μg/kg，其局部麻醉作用是普鲁卡因（procaine）的四千倍，它也可用作某些癌症后期的缓解药。然而更有意义的是 TTX 的作用机理与陆地发现的毒素不同，在极低的浓度就能选择性地抑制钠离子通过神经细胞膜，但却允许钾离子的通过。研究结果表明，其作用过程并不是简单的“分子嵌塞作用”，而是通过毒素与膜上专一性受体结合， 再通过“门控机制”（gatingmechanism）使通路打开或关闭。“门控机制”实质上是一种化学过程，毒素作用于受体后诱发离子通路控制生化反应发生变化，使离子通透性改变。河豚毒素已经成为神经生理学和肌肉生理研究的非常有用的工具。

目前最受重视的另一个海洋毒素是沙海葵毒素（palytoxin PTX）， 其毒性极为强烈，LD50 为 0.15μg/kg，比河豚毒素高一个数量级，是非蛋白毒素中最毒的物质。它的分子量 2677，分子式 C129H221O54N3，是一个复杂的聚醚化合物，其分子结构测定花了 10 年时间才于 1981 年底完成。沙海葵毒素结构测定的成功被认为是当今天然产物化学的一个重大成果。沙海葵毒素的生物活性很高，具有多种药理效应，它是最强的冠脉收缩剂，比血管紧张素Ⅱ起码强 100 倍。该毒素还有强的抗癌活性， 剂量 84μg/kg 时就能 100％地抑制小鼠艾氏腹水瘤。试验结果表明，17 只小白鼠中 16 只（占 94％）的所有癌细胞被杀死，全部治愈，引起了各方面科学家的极大重视；令人感兴趣的另一个事实是，它对离子通透性的作用与河豚毒素相反，能使 Na^{+通道开放。目前对沙海葵毒素的研究非常活跃，包括它的性质、活性、用微生物生产和人工合成。日本化学家平田义正认为，沙海葵毒素作为天然物的合成是目前的顶峰，当前第一流的化学家正在进行其合成方面的研究。}

近来在海洋药物研究中一个值得重视的最新进展是海洋环肽的发现。从 1980 年至 1983 年仅三年时间里就发现了 10 多个这类化合物。海

洋环肽的结构特殊，而且都具有强的抗病毒和抗肿瘤活性。这些环肽主要来源于海鞘和海兔。1981 年 Rinehart 等从一种海鞘分离到 3 种肽类化合物 didemnine A，B，C：

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它们对 RNA 病毒和 DNA 病毒的增值有抑制作用，对白血病细胞和 B16 黑色素瘤细胞有毒性作用。其中 didemnineB 的抗癌作用最强，只需 0.0011 μg/ml 的浓度就能抑制白血病细胞的生长，目前已进入临床试验，是很有发展前途的抗癌物质。

Ireland 等从另一种海鞘中分离出 5 种新的环肽，这些环肽结构独特，分子中含有噁唑和噻唑环的肽类（17）是首次发现的。这些脂溶性肽的抗癌活性以 ulithiacyclamide（18）的作用最强，对 L1210 鼠性白血病细胞，ID50 为 0.35μg/ml，对人的 ALL 细胞线 CEM，ID50 为 0.01μg/ml。

Hamamoto 等在澳大利亚采集的一种未鉴定的海鞘中分离到另一种新的环肽 Ascidiacyclamide（19），这个环肽也含有噻唑和噁唑环，它对多瘤病毒转化的 PV4 培养细胞有很强的毒性，在 10μg/ml 的浓度下，其抑制率达 100％，已申请了专利。

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另一种影响较大的环肽是从海兔分离出来的。Pettit 等 1981 年从印度洋海兔 dollabela 中分离到 9 种具有抗瘤作用的肽类化合物dolastatinl—9（已申请专利），其中 dolastatin-1 的抗瘤活性最强， 根据美国国立癌症研究所（NCI）的鼠性 B16 黑色素瘤试验，其治疗响应的使用剂量只需 11μg/kg，是目前已知的最强的抗癌物质。另一个dolastatin-3（20）也含噻唑环系，其抗癌活性仅次于 dolastatin-l， 其对抗 P388 淋巴白血病的半数有效量 ED50＜2.4×10^-7μg/ml，也是极强的。dolastatin-3 已引起各国化学家的高度重视，美国、德国、日本的学者和我们都同时进行了合成研究。从合成结果来看，dolastatin-3 的氨基酸构型和排列顺序的问题还未解决，尚需进一步的工作来定出准确的结构。

海洋环肽，尤其是许多含噻唑环和噁唑环的，结构特殊，与氨基酸、蛋白质和杂环化合物都有关系，与迄今所有使用的抗癌药物结构类型都不相同，而它们的抗癌活性都更为强烈，已构成了一类完全新型有前途的抗癌物质。对海洋环肽进行系统研究，弄清其抗癌机制和构效关系是有望取得突破性成果的。

海洋天然产物不但能提供新的特效药物，更重要的是为化学家提供结构模式去进行合成和结构改造，从而得到更高效低毒的新药。

一个很有说服力的例子是沙蚕毒素（21），这是从异足索沙蚕及马陆中分离出的含硫碱基杀虫成分，它的毒性极大而结构却异常的简单， 引起了人们浓厚兴趣，式田制药厂很重视这一成果，对（21）及其衍生物进行了构效关系的研究，从几百种类似物中发与了巴丹（padan）（22） 是一种高效广谱农药，其突出的优点是对哺乳动物几乎没有毒性，1972 年年产量达 15000 吨，占日本杀虫剂总消耗量的 20％，并大量输出国外。这类例子还有不少，例如根据从海绵分离到的抗癌成分改造成阿糖胞苷成了治疗白血病的主要药物，后来又改造成环胞苷，不但疗效高而且不

受酶的脱 NH2 作用，这是天然产物研究中一个成功而富启发意义的例子。

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由于海洋天然产物的研究成果丰硕，人们对从中寻找医治人类严重疾病如癌症的特效药寄予极大希望，这也是近年来海洋天然产物化学发展甚快的原因之一。