艰难历程

人工合成胰岛素，是 1958 年夏天由生化所提出的。当时，人们想对祖国做出大贡献。什么贡献才算大呢？当时生化所提出了三个方面的课题。一是有关肿瘤的；二是放射生物学方面的；三是基本理论研究课题。关于理论课题，有人主张搞结构，有人主张搞蛋白质合成。所要合成的蛋白质，就只能是合成胰岛素，因为胰岛素是当时唯一已知结构的蛋白质。经过议论，最后决定搞胰岛素的合成。

与此同时，北京大学等单位知道生化所准备合成胰岛素，也都想参加。1958 年秋，生化所召集学术讨论会，北京大学、复旦大学、中国科学院有机化学研究所(简称有机所）等单位都有人参加。曹天钦作了合成胰岛素的选题调查报告。之后，生化所又派曹天钦、邹承鲁、王芷涯等到北京交流思想， 组织协作。后来，北京大学也组织人力进行此项工作。

为了摸索合成路线，生化所兵分五路。一路是有机合成，由钮经义负责； 二路搞天然胰岛素的拆合，由邹承鲁负责；三路是建立肽库和分离分析技术，由曹天钦负责；四路和五路分别做酶激活和转肽工作，由沈昭文负责。所里的五人领导小组担任总指挥，领导小组成员是：曹天钦、王芷涯、张友尚、陈常庆、杜雨苍。经过实践，三路、四路、五路被否定，兵力集中于一路、二路和分离分析工作。

1960 年初，杜雨苍、张友尚、鲁子贤、邹承鲁等对用 3 个二硫链拆开的

天然胰岛素进行组合获得成功，重组的活力逐渐提高到 50％，产物纯化后可以结晶，结晶形状与天然胰岛素相同。另外，杜雨苍、许根俊、鲁子贤和邹承鲁等又研究了合成的 A 链和 B 链连接为胰岛素分子的条件，为全合成开辟了道路。这一结果说明，先分别合成 A、B 两个肽链后进行组合的合成路线是可行的，也说明蛋白质的高级结构取决于一级结构。只要合成物的一级结构和天然的相同，就可以得到有活力的人工合成的结晶胰岛素。这个结果极大地鼓舞了所有参加胰岛素合成的研究人员。

1960 年 5 月 4 日，中国科学院在上海召开生物学部会议，中国科学院副院长张劲夫派秘书长杜润生召集有关研究所开会，决定组织人工合成胰岛素的大会战，生化所、有机所、生理所、实验生物所、药物化学研究所(简称药物所）五个单位 400 多人参加会战。工作紧张热烈，为以后的深入研究积累了经验。

1960 年 7 月，杜润生指示，大兵团作战，搞久了不行，应当精干队伍。

于是各路都相继调整，到 1960 年 10 月，队伍减到几十人，并恢复了所、室、组的正常建制。这时，生理所、实验生物所、药物所都已退出，中国科学院只剩生化所和有机所继续工作。研究所之间，由协作组协调。中国科学院指定王应睐为协作组组长，汪猷为副组长。有机所也从百十人缩减到二三十人，到年底只剩下 7 人。1961 年，有机所有的同志主张把课题送还生化所， 所长汪猷坚持不下马，并领导他的两位研究生继续工作。北京大学也结束了大兵团作战的状态，人员锐减，最少时只有李崇熙、陆德培。

这期间，正赶上中国三年困难时期，合成工作中的困难和矛盾，也暴露得更具体、更充分、更清楚了。许多实验在失败接着失败中重复，又加上美国和联邦德国相继发表了几篇文章，于是一些人思想波动，想下马。这时候， 党中央、国务院、中国科学院、教育部相继给了很大鼓励。1963 年，在全国天然有机化合物会议上，由中国科学院数理化学部召集生化所、有机所和北京大学三个单位的领导开会，传达聂荣臻副总理的指示。于是，三个单位决定重新协作。北京大学的邢其毅教授、有机所汪猷所长和生化所的同志一起分析形势，认定美国、联邦德国劲头虽大，但老是在改变方案，说明他们还没有找到正确的路子。我们的工作比他们领先，只要扎扎实实搞下去，肯定能走在他们前头。最后商定，由生化所合成 B 链，有机所和北京大学合作搞A 链，A 链合成由汪猷所长负责领导。

生化所的有机合成设在一室，钮经义任组长，主要工作人员是龚岳亭、黄维德、葛麟俊、陈常庆等。他们的工作既有继承性也有开创性，而且以开创性为主。工作量很大，还得经常接触有毒的光气。经过艰苦努力，他们终于在 1964 年合成了 B 链。接着，生化所用天然的 A 链和人工的 B 链接合， 也告成功。

A 链的合成可分两个阶段，1964 年是有机所单独进行合成，1964 年以后是北京大学化学系和有机所协作合成。前一段为后一段积累了经验，后一段

的收获中也包括了前一段的辛勤劳动。在 A 链的合成中，主要解决了如下几个问题。一是合成路线的选择。他们曾经用过 5 肽+16 肽的路线，实践证明这个路线不好，主要是 16 肽溶解度太大，不易纯化。后来提出 9 肽+12 肽路线，比较圆满地解决了合成路线的问题。二是缩合方案的创新。三是新的保护基团的应用。四是合成了同位素标记肽，为 A 链的合成提供了新的鉴定手段。五是找到了纯化 A 链的最佳条件，提高了合成的效率。有机所参加胰岛素 A 链合成的除所长汪猷外，还有徐杰诚、张伟君、陈玲玲、钱瑞卿等，生化所的龚岳亭、张申碚也曾到有机所帮助工作。

北京大学于 1963 年完成了羊胰岛素A 链中 6—10 小环部分肽段的合成。当时，有机所也合成 A 链，但他们合成的是牛胰岛素的 A 链，二者在 A9 上有一个氨基酸不同。为了消除“牛羊之分”，北京大学化学系决定改合成牛胰岛素 A 链，并派 5 名青年教师到上海协作，与有机所同志并肩作战。1964 年3 月，北京大学化学系的书记文重、邢其毅率领陆德培、李崇熙、季爱雪、施溥涛、叶蕴华到有机所讨论 A 链合成中的协作问题。会上，生化所的同志也发表了重要意见，会上决定由北京大学承担 1—9 肽的合成任务，有机所担负 A 链 10—21 肽的合成。经过半年的努力，完成了 A 链的合成。用人工合成的牛胰岛素 A 链与天然的 B 链接合，获得成功。

至此，A 链和 B 链的合成及牛胰岛素的半合成均告成功。A 链和 B 链都积累了一定量产物后，开始了人工牛胰岛素的全合成。合成的牛胰岛素 A 链、B 链连接成全分子并取得结晶的工作，由杜雨苍在邹承鲁教授的指导下进行。第一次全合成实验即告成功，但活力很低，拿不到结晶。因此，需进一步改善合成方法。经过多次模型试验，试用各种不同的保护剂和各种抽提方法，经历多次失败，终于在 1965 年 9 月 17 日得到更好的结果，宣告世界上第一个人工合成的蛋白质在中国诞生了！