荆州受挫，北据汉中

建安二十年（215），刘备正准备向北进攻，扩大自己的统辖范围，孙权以刘备已经取得益州为理由，派人要求他归还荆州。荆州为刘备集团财政收入的主要来源地之一，是赤壁之战后刘备取得的一份胜利果实，严格说来并不存在借与还的问题，所以他自然不会轻易让给孙权，于是推辞说：等我夺取了凉州，荆州自然归还给你。孙权大怒，认为刘备对荆州借而不还，太不讲信用，不加说明，就派吕蒙夺了长沙、零陵、桂阳三郡之地。刘备闻讯， 急忙领兵五万来争。孙刘间的冲突眼看就要升级。正值此时，曹操打败张鲁， 平定汉中，进而直接威胁巴、蜀。刘备权衡利害，不得已与孙权讲和，约定孙权统辖江夏、长沙、桂阳，刘备享有南郡、武陵、零陵三郡，然后迅速回防益州。这样，刘备虽然丢掉了一些地盘，却避免了与孙权的一场火并，得以腾出力量与曹操在汉中周旋。

荆州受挫后，夺取汉中，并把它作为对付曹操的军事据点，已成为刘备集团的一个战略目标。汉中周围群山环绕，中间是汉水盆地，土厚民丰，是一个十分重要的战略要地。刘备如能占有汉中，进可以伺机出军中原，袭击曹操，退可以拥有雍州（今陕西西安市西北）、凉州（今甘肃张家川）。汉中本属益州，曹操从张鲁手中夺下汉中后，蜀中上下一日数十惊，刘备想用斩首示众的办法制止慌乱，都无济于事。当时曹操的谋臣刘晔劝曹操一鼓作气，灭掉蜀汉。曹操考虑到自己后方不稳，控制汉中又需要大量的人力物力， 所以没有采纳他的建议。实际上，后来曹操控制汉中都没有足够的力量。建安二十三年（218），曹操以夏侯渊、张郃守汉中。刘备采纳谋臣法正的建议， 让诸葛亮驻守成都，负责供应军需，自己率兵进攻汉中。二十四年（219）， 刘备在汉中西南的定军山（今陕西勉县东南）与夏侯渊对阵，令老将黄忠出击，消灭了夏侯渊。曹操迅速率军从长安赶来，企图夺回失地，刘备自信地说：曹操即便赶来也没用，我肯定夺下汉中了。刘备占据险要，任凭曹操多次挑战，始终不出兵交锋。日子一长，曹军开小差的日益增多，到这年夏天， 曹操仍然一筹莫展，不得已撤军回了长安，刘备终于实现了占领汉中的目标。这年秋天，刘备自立为汉中王，提拔魏延为督汉中镇远将军，领汉中太守， 留守汉中，自己迁至成都。

同年七月，关羽接到刘备命令，乘曹操汉中失利，东部又疲于淮南防御孙权的时机，对曹军占领的襄阳和樊城（今湖北襄樊市）发动了进攻。结果曹军大败，于禁、胡修、傅芳等曹军将军或者被俘、或者投降。关羽在荆州的节节胜利，吓得曹操准备迁都，也使孙权极度不安。在曹操的离间下，孙权放弃已经很脆弱的孙、刘联盟，派吕蒙袭取了关羽的后方公安、江陵，关羽弃樊城回救，兵败被杀，刘备失去了荆州。