平定交趾

建武十七年（公元 41 年），交趾太守苏定依法处决了诗索。诗索之妻徵侧及妹徵贰起兵反抗，攻占郡城。九真、日南、合浦“蛮夷”起而响应，攻掠岭外六十余城，徵侧自立为王。光武帝拜马援为伏波将军，以扶乐侯刘隆为副将，督楼船将军段志等征讨二徵。大军行至合浦，段志病故，诏马援并将段志兵。马援缘海而进，随山开道千余里。建武十八年（公元 42 年）春， 大军到了浪泊，大破二徵，斩首数千级，降者万余人。马援追二徵至于禁溪， 每次击败之，其众离散。次年正月，斩杀徵侧、徵贰，传首洛阳。马援受封为新息侯，食邑三千户。犒劳军士。

马援率楼船二千余艘，战士两万余人，追击二徵余部都羊等，自无功至居风，斩获五千余人，余众散亡，岭南悉定。马援以西于县有户三万二千， 地远，奏请分成封溪、望海二县，得到许可。马援所过之处，皆“为郡县治城郭，穿渠灌溉，以利其民”。他还条奏越律与汉律乖舛者十余事，加以整顿，“与越人申明旧制以约束之，自后骆越奉行马将军故事”。

建武二十年（公元 44 年）秋，马援班师回朝。军吏经瘴疫死者大约一半。光武帝赐他兵车一乘，朝见时位次九卿。

马援好骑，善于相马，曾师事于杨子阿学习相马骨法。他在交趾时，销熔所得骆越铜鼓，铸成象生马一样的模型，其“高三尺五寸、围四尺四寸”。还京时，送上之。光武帝下诏立于洛阳宣德殿下，以为名马式。