（三）近期的研究成果

1. 天然有机化学

1. 生物碱。这是一类发展较早的化合物，不少具有很高的医疗价值，如吗啡、麻黄素等药物至今仍在临床使用。由于生物碱类化合物的特殊生理活性，至今仍是非常活跃的研究领域，不断发现新的生理活性成分。长春新碱

（Vincristin VCR），已成为治疗各种类型白血病的首选药物并已于中国、美国等地投入生产。近年来我国发现的抗拟胆碱酯酶药物—石杉碱，是一种新的天然产物，能用于老年性痴呆症的治疗，目前已全合成成功，并在美、加、日及我国的有关实验室正从事它的衍生物合成，希望能找到一种结构简单，便于合成的生理活性高的化合物。

一般来说用生物工程技术进行有机化学反应，具有选择性高，收率高以及在难以发生反应的部分引入官能团等优点，抗癌药物羟基喜树碱抑制肿瘤的活性比喜树碱强，毒性低。它仅存在于喜树果中，且含量甚微。目前已由喜树碱经霉菌发酵，在 10 位进入羟基，此转化合成已在我国工业生产中应用。

天然产物结构改造方面也取得了进展，如长春胺（（+）Vincamine）能扩张脑血管改善脑血流。经脱水转变成阿朴长春胺酸乙酯，（商品名： Vinpocetine 或 Calan）其疗效更优，已在日本及匈牙利生产。

1. 萜类化合物。某些单萜及部份倍半萜类化合物与香料工业的发展紧密联系，早年已得到了很大的发展。近年来，昆虫驱避剂及昆虫信息激素中部分化合物也属于这类化合物。在医药方面，萜类化合物，如樟脑、薄荷醇、龙脑等也已得到应用。

我国科学家经过多年的努力，从中药青蒿（Artemisia annua）及民间药鹰爪（Artabstrys uninatus）发现了新型抗疟药物青蒿素及抗疟成分鹰爪素A，都属倍半萜过氧化合物，无论从结构的特殊性及它们的生理活性，都引起了国内外科学家的关注，此后经结构改造，发现了蒿甲醚、蒿乙醚和双氢青蒿素，抗疟效果优于青蒿素，已在临床应用。

银杏内酯（Ginkgolide）是从银杏中分得的二萜化合物，用于治疗中老年人的血液循环障碍和哮喘病，我国资源相当丰富，也已投产，并已全合成成功。

斑蟊素（Cantharidin）也是一种单萜化合物，近年来在我国有临床上用于肝癌治疗的报道。

福司可林（Forskolin）是近年来由西德与印度共同开发的新的天然药物，它直接激活腺苷环化酶，由于增加心肌收缩力及高血压病的治疗，受到全世界的注意，现已全合成成功。在我国已发现该植物资源，并已分得福司可林。

在肿瘤治疗剂方面，除了上述斑螯素以外，紫杉醇（taxol）是从紫杉植物中分得一种抗肿瘤活性成分。其作用机理与临床用抗癌药长春碱，长春新碱及秋水仙碱不同，它不是细胞有丝分裂时的纺垂体毒（spindle poison） 而是引起微管蛋白的不正常聚合，而产生极为稳定的非功能性的微管，而导致抑制细胞有丝分裂。由于其独特的抑制癌细胞生长的机理，受到人们的重视。证明它能明显抑制肿瘤细胞生长，毒性较小，已在美国进入第二期临床试用。我国紫杉属植物资源丰富，紫杉醇或它的前体化合物都可加以开发利用，制备有抗癌活性的紫杉醇的衍生物。

除虫菊酯是从除虫菊中分得的有效成分，能有效地杀死昆虫，而对人及哺乳类动物毒性很低，由此开发了一系列除虫菊酯型的新一代农药。

1. 甾体化合物。肾上腺皮质激素及性激素都是生物体内源性天然化合物，具有甾体结构。它们在生物体内含量甚微，但生理作用很强，目前依靠化学合成或半合成的方法获得，供临床应用。

全世界甾体药物年销售额，在医药工业中占较大的比例。由于全合成步骤多，成本高，所以至今大多数国家，都是从薯蓣皂苷元或剑麻皂苷元出发， 经过几步反应而制得。约 2/3 薯蓣皂苷元由中国及墨西哥供应。60 年代起在我国曾进行过含薯蓣皂苷元植物资源的调查及高含量植物的发现及栽培研究。并利用我国资源建立了肾上腺皮质激素，性激素及避孕药等甾体药物生产工业。

植物中植物甾醇，豆甾醇及胆固醇等资源相当丰富，以化学氧化法切断边链收率很低，无法用来生产甾体药物。近年来，日本及美国等国利用微生物转化方法获得下列化合物。

经进一步反应即可生产相应的甾体药物，具有相当高的实用价值。其中生物氧化进行降解边链的反应机理是通过β—氧化来实现的。

现已知道昆虫变态是由激素调控，并已知道它们的结构，此后，又在植物中发现蜕皮激素及其类似物的存在。与保幼激素协同使用，能增加蚕茧产量。最近，在植物露水草（Cyanotis arachnoidea C BClarke）中发现高含量的β—蜕皮激素，使我国成为世界上唯一能工业生产蜕皮激素的国家。

油菜内酯是从油菜花粉中分得的植物生长促进剂，可使多种作物增产， 目前已在国内进行大田试验。

1. 皂苷类化合物。强心苷是甾体糖苷类化合物，如洋地黄，羊角拗、铃兰、黄花夹竹桃、福寿草、杠柳、夹竹桃、牛角瓜、海葱及蟾酥等植物都含

有强心苷成分，结构都已清楚。有些化合物可以用来治疗心力衰竭，但是由于考虑到药物作用时间，体内半衰期及医生用药习惯等原因，至今临床上仍使用西地兰（Cedeleanid－D）及地高辛（Digoxin）等药物，这些都是天然药物。

一般认为人参皂苷是人参的活性成分之一。人参皂苷元结构为 20—S— 原人参二醇，20—S—原人参三醇及齐墩果酸。其原人参二醇及原人参三醇均属达玛烷型化合物，其苷比齐墩果苷类化合物有更强的生理活性。

最近研究表明：人参皂苷 Rg－1 有抗疲劳及中枢神经激活作用；人参皂苷 Rb－1 能抑制小鼠的应激性溃疡。皂苷部分能促进大白鼠肝细胞的核糖核酸及蛋白质的合成；当腹腔注射 Rb－2，Rc 及 Rg－1 能增加 14C-亮氨酸掺入到肝脏蛋白，并转为血清蛋白。腹腔注射人参皂甙 Rb－2，Rc 及 Rg－1 能加强 3H-胸腺激素掺入骨髓的核糖核酸。

1. 木酯体。天然木酯体在植物体内由肉桂酸或肉桂醇，丙烯基苯酚或烯丙基苯酚的相应衍生物氧化偶合而成。

中药北五味子（Schizandra sinensis）及华中五味子（ Schisandra sphenanthera）中的木酯体成分五味子酯甲（Schizandrin A ）及五味子酯乙素（Schizandin B）均有保护肝脏的作用，均已临床试用。

它们的衍生物联苯双酯合成方法简便，能保护肝脏，恢复正常肝功能， 毒性较低，已在我国临床应用。

早在 50 年代发现的鬼臼毒素（Podophyllo-toxin）有抗癌活性，但由于毒性方面的原因，能临床应用。近年来，从它的衍生物有了 Vm－26 及 VP－ 16，均已作为抗癌药在临床应用。

近年来，发现中草药海风藤（Piper kadsura）中的一些木酯体化合物有抑制血小板活化因子的作用，引起人们的兴趣，研究工作正在深入中。

1. 天然产物的结构改造与新药的合成

从天然产物中发现具有生理活性的新化合物是认识世界的第一步，希望能找到一些有特殊功效的药物和农药等等。但是人们往往不满足这一点，希望以这些化合物作为模板，进行结构改造，从而能合成一些活性更高的化合物。

自 1804 年分离到吗啡以后，它的类似物的合成，寻找高效、没有成瘾性的结构简单的化合物的研究一直不断。其后又开始了吗啡拮抗剂的研究。主要是改变 C 环和 N 上的取代基团。其中叠氮吗啡及 14-羟基双氢叠氮吗啡的镇痛作用比吗啡强 300 倍，毒性低，且几乎没有成瘾性。

其中羟甲芬太尼的镇痛作用为吗啡的 6000 倍。

近年来研究表明：脑组织中存在的脑啡肽（Enkephaline）或内啡素

（Endomorphine）具有与吗啡同样的作用。 X 衍射结构分析证明脑啡肽与吗啡有类似的构造。

同样，从古柯碱（Cocaine）的局部麻醉作用的发现，开发了普鲁卡因等局部麻醉剂。从奎宁（Quinine）抗疟作用的发现，开发了一系列新的抗疟药物如氯喹等。

因此，生理活性天然产物的发现，可以直接提供医疗用药物，同时提供了生理活性化合物“模板”，为新药研究提供信息及新的研究方向，以求能找到疗效高，毒性低的新药。

1. 内源性生理活性天然产物

有许多化学物质参与人体生命过程，一般认为内源性天然产物是人体固有的，它的毒性不会太大。对它们的研究可为了解生命过程提供有力的证据， 同时也能发现新的天然生理活性天然产物。

近年来，人们发现花生四烯酸通过环化氧化酶生成前列腺素、凝血氧烷及前列环素。前列腺素能引起平滑肌收缩，也能引起炎症及疼痛等防卫反应， 也是多种生理过程的重要介质；凝血氧烷能使血小板凝集和血管收缩，与前列腺素作用相反；在正常情况下机体通过释放这二种物质使创伤部分止血和防止正常人体血液循环中血栓的形成。这些化合物活性很强，半衰期短，只有当需要时才由膜结合的花生四烯酸应急合成。现在已清楚甾体抗炎药物作用机理是阻断细胞膜上结合的花生四烯酸释放，从而影响前列腺素的形成。阿司匹灵是不可逆地使环化氧化酶失活，从而阻止前列腺素的合成。

近 10 年内，对花生四烯酸的脂氧化酶代谢途径也进行了研究，结合分离、纯化及全合成工作，合成了一系列化合物，通过对比鉴定了一系列白三烯类化合物，发现白三烯 C4 及 D4 的混合物 SRS—A 是免疫反应中所产生的一类介质，当抗原进入体内与抗体免疫球蛋白结合，促使细胞内钙离子浓度增加，进而再释放出组胺及 SRS—A；而 SRS—A 使支气管持续收缩，引起哮喘。甾体抗炎药能阻止花生四烯酸的释放，从而不能形成 SRS—A；当然它也阻止正常生理所需要的前列腺素和前列环素的释放。