一、寻找突破口

出于解决问题的迫切心情，长期以来不少科学家根据各自的观察和研究，相继提出一些假说来解释细胞癌变的原理，如化学致癌假说、物理因素致癌假说、内分泌失调假说、病毒致癌假说等等。可惜这些假说中多半都只停留在表型改变的水平。分子生物学和分子遗传学的基本原理告诉我们，细胞的特性是由存在于细胞核的遗传基础物质——脱氧核糖核酸（简写为 DNA）所决定的，DNA 分子包含着生物所需的全部基因，不同基因按照正常的“时刻表”和“图纸”进行表达活动，产生出特定的蛋白质产物， 再由这些蛋白质行使特定的生理功能，从而构成一定的遗传特性。由这一概念出发，在 1969 年有人提出了“致癌基因假说”，认为细胞内应当存在能引起癌变的基因，当细胞变到外界致癌因素的作用后这种基因就会被活化而活动起来并产生出癌性蛋白质，最终使细胞癌变。无疑，这一假说具有很大的吸引力，原因是它站在基因水平上运用逻辑推理来看待肿瘤问题。由于基因决定着一定的遗传特性，而肿瘤不过是一种变异的遗传特性， 因此应当有一种相对应的基因决定着此种变异的遗传特性，这就是癌基因。这种推理既站得住脚，又令人耳目一新。可惜由于受到当时理论和技术的限制，科学家们很难开展基因水平的工作。70 年代以后，作为生物科学的前沿阵地——分子生物学迅速发展起来，特别是遗传工程（也叫基因工程）技术的发展和日趋完善，肿瘤分子生物学家有可能采用基因分离、转移和转染技术、DNA 重组技术、基因图谱分析技术和 DNA 序列测定技术及基因表达检测技术等现代技术直接在基因水平上研究癌基因是否存在， 这就使肿瘤研究的水准提高到一个更高的层次，翻开了肿瘤分子生物学研究新的一页。

科学家是唯物主义者。面对浩瀚的生物世界，到哪里去找癌基因？在这里需要求实精神和创造性思维。就是说要面对客观事实，进行分类、比较和综合，找出突破口，以便长驱直入，击中要害。高等生物细胞的基因组容量太大了（它包含着 106 数量级的基因数目），而推测中的癌基因数目不可能很多，其在基因组中所占的比例微乎其微，几可忽略，故用这类细胞作为分离和鉴定癌基因的材料，犹如大海捞针，费力而无功，显然此路不通。科学家们把目光集中到逆转录病毒上，这类病毒的基因组极为简单，仅含三、五个基因，每个对病毒复制必需的基因的结构及限制酶图谱也比较清楚，更重要的是这些病毒的致癌性已被确认。因此，按照“致癌

基因假说”的设想，从这类病毒基因组中分离癌基因应能成功而且是最为简捷的途径。果然，经过一番努力，在 1976 年，第一个癌基因——Src 基因——分离成功了。Src 基因是鸡 Rous 肉瘤病毒负责诱发细胞癌变的基因，它在细胞培养体系中能使 NIH3T3 细胞转化（恶性变），并维持转化状态，若将转化细胞接种在裸鼠皮下，可生出肉瘤来。从那以后，连续从其他的逆转录病毒中分离出不同的癌基因，迄今共计 24 种，它们都是以单一拷贝而存在。事实证明，以逆转录病毒作为突破口成功地分离出癌基因， 是思维逻辑和思维艺术的胜利，此中体现出了创造性思维的三大特征，这种思维过程从具体工作路线上使人们经历了从占有材料，分析比较材料， 制订研究方案到取得成果的道路；在认识上，则使人们经历了从纷纭繁复的现象中由模糊的概念逐渐得到清晰的结论的过渡。

突破口既已打开，下一步的目标是证明人类和其他高等脊椎动物细胞中也存在癌基因，这是建立以癌基因为中心的细胞癌变原理模式的第一步。这一步是比较容易迈进的，因为逆转录病毒的癌基因提供了理想的探针，此种探针相当于一种很容易识别和探测的信号，人们可追踪它的行踪， 所以只要将这些探针与人细胞 DNA 进行分子杂交，就可探测到这些 DNA 中是否也含有癌基因，结果如所预料，迄今在动物细胞中已鉴定出，凡逆转录病毒中存在的癌基因，它们也都占有，在人类细胞中现已鉴定出十几种。

人和动物细胞中存在癌基因的事实为细胞癌变原理的研究带来了新的曙光，同时也带来了更多更复杂的问题，甚至埋下了一些陷阱。一方面， 由于癌基因的发现，使各种以表型改变为依据的假说和观点在基因水平上统一起来，这使认识由现象向本质方向前进了一步。另一方面，考虑癌基因在细胞癌变中的作用时，由于前者的存在和活动并不是孤立的，故必须考虑癌基因的调控以及表达活性的激活和表达产物对细胞由于多酶体系的作用等一系列问题，因此在基因水平上阐明癌变原理比单从形态或表型来考虑要复杂得多和困难得多，需考虑的因素也分解得更精细。这也许是科学研究中的思维反馈现象，这种反馈主要以可变因素复杂化和可分性以及疑点增多（即使用怀疑方法）的形式使原来已经简单化或似乎垂手可得的结论又趋于复杂化，造成新的困境。不过这种反馈也提供了新的信息：一旦渡过新的困难局面，离真理就更近了。为此，我们不妨对目前有关癌基因研究的复杂局面和主要困难略加讨论。