构象-活性关系

Belleau 和其同事们最近指出，对于立体电子效应在构象-活性关系中具有重要性这一点未曾给予注意.较为突出的是，他们提出吗啡烃的碱性氮原子上的立体效应在镇痛受体的水平上起着重要的作用，这一点与手性碳原子上的立体异构现象对立.他们提供了具体的证据，证明吗啡烃的这个氮上的孤电子对的相对空间取向与鸦片受体之间产生的相互作用，具有关键性的重要意义.

鸦片受体对吗啡烃显示出绝对的手性专一性，但对于非刚性结构的哌啶类和美舍东类麻醉剂却只具有较少的专一性.这并不令人惊奇，因为可曲折的分子在构象上具有承受性，于是更能适应结合部位的立体需要.对比起来，鸦片受体对于吗啡烃的绝对手性专一性很像许多酶对于其底物的关系那样.有趣的是，吗啡烃（57）中存在的六员环哌啶环当缩小成为五员环（58，D-降吗啡烃）时，即可观察到对受体的亲合性完全消失.已知在 58 中的 N-甲基与苯环处于相反的方向，而在 57 中，此 N-甲基却与苯环处于同一方向.于是， 可以得出这样的结论： D-降吗啡烃（58）是不具有活性的，因为它的氮原子上的本应参与结合的孤电子对的取向不合适.在这个基础上，Belleau 和其同事们提出，吗啡烃的自由 N-孤电子对呈现在受体水平上的重要立体电子效应.

从 16α-和 16β-丁内吗啡烃（butanomorphinans，59 和 60）的试验结果得到了进一步强有力的证据，证明此孤电子对的取向效应确实是控制与受体结合的一个主要的参数.已知，异构体 16-α-丁内吗啡烃以构象 60 的形式存在，其哌啶环 D 被固定成船式构象.因此其 N-孤电子对在 60 中是刚性地指向苯环的（像 58 中的那样），这使该吗啡烃不能实现与鸦片受体的结合.于

是 60 不具有活性.与这个结果相反，16-β-异构体能显示出镇痛的活性，它

以构象 59 的形式存在，在此构象中，其 N-孤电子对取相反的向位（如 57 中的那样）.于是从 D-降吗啡烃 58 首次认识到了 N-孤电子对的取向效应对于真正的吗啡烃所具有的重要性.

他们还认为，当吗啡烃和其受体相互作用时，该 N-孤电子对也参与质子的转移作用.因此，对于一个强镇痛剂，要求有质子的转移.这种看法与三级氮的四级铵化作用的效应以及与氘同位素效应的研究是彼此相符的.这些研究进一步地支持了这样的结论：刚性的吗啡烃的 N-孤电子对在取向上很合适，对于质子转移和产生镇痛作用均有利.