有机合成中的新策略

在 Woodward 及其同事们报道的光学活性的红霉素 A 的全合成中，双环化合物 142（图 1）用来产生红霉素大环内酯 A 的两个分段：C9 到 C15（143）和C3 到 C8（144）.然后，这两分段结合起来（→145），转化成 146.丙酸酯衍生物与 146 的醛醇缩合给出红霉素大环内酯 A 段酸衍生物 147（图 2），通过一系列化学转化，147 成功地转化成红霉素 A（149），其中化合物 148 是关键的中间体之一.

光学活性的二硫杂十氢合萘 142 是从只含一个手性中心的光学活性的

（+）-四氢硫代吡喃硫醇 141 出发，通过几步反应制备的.

首先，消旋的 141 通过与（—）-氯代莰烷的反应，转化成硫代酯的两个非对映异构体的混合物，所需要的光学活性的硫代酯（+）-141 通过结晶分离到.然后，在甲醇中，用甲醇钠处理光学活性的硫代酯，得到光学活性的（+）

-141.值得注意的是，在中性甚至在强碱性条件下，（+）-141 不发生消旋化作用.的确，按照通常所预期的平衡 140 141 并不发生.这一预料之外的结果可能起源于一些尚未被理解的立体电子因素.化合物（+）-141 在合成过程中使用了两次（产生 143 和 144），为了产生 C-6 和 C-12 上的两个甲基（见146），它的仅有的手性中心被破坏了两次.此外，有必要指出：（+）-141 的手性控制了红霉素大环内酯 A 所有不对称中心的相对和绝对的立体化学. 这确实是一个巧妙的策略.

合成红霉素 A 及密切相关的大环内酯抗生素的一个新策略已在我们的实验室发展起来了.对合成的这一新探索是基于这样的认识：立体电子效应控制着缩醛的构象.新策略的基础是 1，7-二氧杂螺[5.5]-十一烷，这一体系是构象刚性的，只以构象 150 存在（见第二章）.这是因为在这一构象中立体效应最小，同时缩醛基又具有最大的（稳定化的）立体电子效应（两个顶端异构效应）.因而螺体系 150 可以看作是一个含有九个碳原子的脂肪链，它在空间

上被缩醛基固定起来.因此螺体系 150 可用作模板，在高度控制下引入几个手性中心。事实上，这个螺体系具有创造多达八个不对称中心（C*）的潜在能力，经过水解，它应该产生一个含有相同数目手性中心的二羟基酮脂肪链（参见 151）.

红霉素 A（149）被选作目标分子，因为它的结构非常符合上述策略.红霉素大环内酯 A 的开环式的甲酯，实际上是红霉素 A 的甙元部分，可以用结构 152 表示.用分子模型容易看出，152 是一个很合适的“二羟基酮”，它可以转化为取代的 1，7-二氧杂螺[5，5]-十一烷 153（R=H），其中螺缩醛的立体电子效应最大.红霉素大环内酯 A 的十个手性中心中的七个（C5、C6、C8 和C10—C13）正是在这两个螺环上，注意到这一点也是重要的.另外，在 C-5、C-8、C-10、C-11 和 C-13 上的取代基都是取平键向位的，C-6 上的三级羟基处于直立键，而 C-12 上的羟基处于平键.这样螺化合物 153 没有所不希望的强立体相互作用，它应该容易从红霉素 A 和通过全合成获得.然后将 153 转化成红霉素 A，就完成了整个合成.这就是研究的计划.

经过一个多步合成序列，红霉素成功地转化成螺化合物 153（R=C6H5CH2）.按这种方式获得的化合物 153 被用来检验合成设计的最后结果.153

（R=C6H5CH2）侧链的降解给出醛 154.然后用 Evans 和 McGee 发展起来的方

法，即通过使用丙酸甲酯的烯醇锆盐进行醛醇缩合反应，使化合物 154 转化成螺化合物 153（R=C6H5CH2）.在这一缩合反应中，两个非对映异构体以 10∶ 1 的比例形成，主要的异构体是所期待的 153（R=C6H5CH2）.因而解决了螺缩醛 153 侧链上三个手性中心中的两个（C-2 和 C-3）的立体化学控制问题.螺醛154 也被转化为螺内酯155，155 的所有的取代基在空间中的取向均被固定.下一个成功的研究是螺内酯 155 的全合成.

容易制得的内酯 156 被选作起始原料.156 与炔化锂 157 缩合，再经过三

甲基氯硅烷处理之后，生成加合物 158.合成子 156 和 157 各有一个手性中 心，它们的缩合导致了一个非对映异构的混合物的形成，但这是没有关系的， 因为 158 的三个手性中心中的两个（C-8 和 C-9，使用的是红霉素的编号体系）是可差向异构化的.对 158 进行可控制的催化氢化反应，给出顺式烯烃 159. 除去三甲硅基保护基，环化成螺异构体的混合物[（CH3）3SiOSO2CF3 在 CH2Cl2中]，接着进行平衡作用（甲苯磺酸吡啶盐，在二氯乙烷中回流），给出具有结构 160 的单一螺产物，产率很好.

在化合物 160 中，在 C-13 上的乙基侧链处于平键取向，以避免与 B 环的强 1，3-二直键立体相互作用.缩醛基的立体电子效应调节环上的两个氧原子的立体化学.在酸性条件下，C-8 上的甲基是可差向异构化的；结果这个基团采取平键取向，以避免与直立的羧甲酯基的强 1，3-二直键立体相互作用.因此经过平衡作用之后，只得到了异构体 160，实现了 C-8 和 C-13 相对立体化学的完全控制.利用适合的光学活性的合成子 157，应该获得光学活性的160，它具有和红霉素相应的绝对构型.

然后，化合物 160 转化成共轭烯酮 161.二甲基铜锂对烯酮 161 进行 1， 4-加成，产生的烯醇离子再与过氧化二苯甲酰反应，以好的产率给出化合物

162.在低温下，162 与碘甲烷格氏试剂反应，仍以好的产率生成化合物 163. 这样通过这一系列反应，就实现了红霉素 A 的五个手性中心（C-8、C-10、C-11、C-12 和 C-13）的立体化学的卓越控制.

通过几个步骤，化合物163 经共轭烯醇酯164 被转化成烯醇的丙酸酯165. 利用 Ireland 及其同事们发展起来的 Claisen 重排法，化合物 165 给出两个异构化合物（在 C-4 上差向异构）的 4∶1 混合物.主要的差向异构体证明具有结构 166.在这个重要的转化中，产生了两个新的手性中心（C-4 和 C-5）， 它们具有所期望的构型.通过碘内酯化和氢解（166→167→155），在 C-6 上立体控制地引入了三级羟基.除了旋光度之外，所得到的产物和从红霉素降解得到的螺内酯 155 是一致的.现在剩下的问题是，把螺内酯 155 转化成螺醛154，以完成螺红霉素内酯 A153 的全合成.从螺红霉素内酯 A153 到红霉素 A 的合成也正在进行.这部分工作将使全合成圆满完成.有趣的是，基于立体电子原理的这一有机合成的新策略，可以控制红霉素大环内酯 A 的所有手性中心的立体化学.