第五章 在饱和碳上的反应

1. S N2 型反应

在脂肪和脂环化合物中，离去基团被亲核试剂协同地取代，即 SN2 反应， 是最早发现的受立体电子控制的反应之一.这个反应是一个没有中间体的一步过程，并导致 Walden 反转.亲核试剂必须在离去基团背后沿 180°角的方向趋近底物.所产生的过渡态的立体化学和 1 相应，用分子轨道的术语来说， 其中心碳可被认为是 sp2 杂化的.保留着的 p 轨道，一半与亲核试剂重叠，另一半与离去基团重叠（见 2）.因而，这个反应的机制是受电子效应控制的， 这一效应在过渡态水平上赋予一种特定的立体化学.

要想设计一个实验，去检验一个反应的过渡态在立体化学上的微妙要求，是很不容易的.一种实验探讨是把亲核试剂连结在底物上，造成一种状态使亲核试剂能够经历两种不同的竞争反应.在许多情况下，亲核试剂较容易满足一个过程的立体化学要求，因而只能观察到一个反应.当发生的过程“是立体电子允许的”，并生成动力学产物而不是热力学产物时，或者当尚未发生的过程不是“立体电子允许的”，但立体因素或熵因素对它有利时，特别是当该过程导致热力学产物时，则近乎能够进行完美的实验设计.使用这种处理方法，Eschenmoser 和他的同事们已经提供了强有力的证据，证明在 SN2 反应的过渡态中，亲核试剂和离去基团是排列在同一直线上的.他们发现，负离子 3 生成预期的产物 4，是通过分子间过程，而不是“从形式上看容易使人误认”的分子内过程.这个实验的合乎逻辑的结论是：尽管分子内的进攻（参见 5）在熵上是最有利的途径，但由于在过渡态中，亲核试剂和底物不能达到合适的排列，使这一过程不能发生.这个工作也是为了探讨有机反应过渡态的立体化学的重要性，而设计的一个具有代表性的完美实验例子.

由于这种立体电子的需要，结果使对称的环氧化物（6）被亲核试剂开环， 而生成一个具有特定立体化学的产物（参见 7）.其逆过程（即 7→6）必须满足同样的要求.事实上，由 7 形成环氧化合物的过程，可以认为是一个分子内的 SN2 反应.

对于构象上刚性的不对称环氧化合物如 8，理论上可能生成两种不同的产物，进攻 C-2 产生的二平键产物 10，或进攻 C-3 得到的二直键产物 12.

正像 Valls 和 Toromanoff 在 1971 年所进行的讨论，在 SN2 反应中，受电子控制的过渡态的立体化学要求，在 C-2 上的反应一定先给出扭船中间体9，它经过构象变化才生成化合物 10，而在 C-3 上的反应先给出椅式中间体

11，由此得到化合物 12.形成能给出中间体 11 的过渡态和形成能给出中间体

9 的过渡态的两个过程，前者是一个能量较低的过程.于是在动力学控制下，

产物 12 比 10 优先形成.事实正是如此，环氧化合物开环生成反式二直键产物是众所周知的.

已经知道，多数的亲电试剂对双键的加成反应是通过和环氧化合物类似的中间体（即三员环中间体 14）进行的，因而，一定遵循同样的原理，产生

反式二直键产物 15.这适用于卤化氢（H—X）、卤素（X—X）和其它亲电试剂（NO—Cl，I—N3 等）对环己烯的加成.在一些亲核试剂（H2O、AcOH、ROH） 存在下的氧汞化反应［Hg（OAc）2］是另一个著名的例子.）

其逆过程，即 15→14→13，是一种制备烯的方法，它的发生也需要满足同样的立体电子要求.所熟悉的二直键二碘化合物 16 与锌的反应说明了这一原理.根据这些一般的例子，我们现在就可以较详细地分析一下环氧化合物的开环反应.环的大小限定了几何张力，同时，SN2 反应需要共直线性.于是亲核试剂的趋近应该像 17→18 那样，这不同于在脂肪链上对一个离去基团的取代，即 19→20.

正是在这一理论分析的基础上，Stork 推论出，环氧化合物的分子内开环，生成一个六员环应该比生成五员环容易.确实，在形成六员环（21）的情况下，亲核试剂处于合适的背面共直线进攻，而在五员环的形成（22）过程中，碳负离子沿着虚线所示的共直线位置趋近，价键需要发生相当大的扭曲. 应该指出，当形成五员环的过程包含有如 23 所示的取代时，碳负离子处于合适的位置进行背面共直线取代，并不存在特别的张力.这类反应形成五员环的速度，一般比形成六员环快.

Stork、Cama 和 Coulson 提出了支持这一推论的实验证据，他们研究了环氧腈 24 和 26 在碱性条件（KNH2，NH3-DME）下的关环反应.他们观察到环己烷环的形成（24→25）确实比环戊烷环的形成（26→27）容易.

随后 Stork 又分析了形成四员环（28）的过渡态的要求，并认识到，在这种情况下，达到共直线性似乎比形成五员环（22）的情况容易，这样就得到了一个出人意料的结论，即前一过程可能比后一过程占优势.

最后 Stork 和 Cohen 通过实验发现，环氧腈 29 确实与二（三甲硅基）胺的锂化物在苯中反应，生成氰基羟基环丁烷异构体 30 和 31（95∶5）的混合物.这样，使用两端含有相同取代基的环氧乙烷，环丁烷比环戊烷环（32）优先形成.还要注意，主要的异构体 30 是稳定性较差的异构体（两个大基团互

为顺式）.这表明，导致 30 的过渡态 33 的形成，要比给出 31 的过渡态 34 的形成能量低.用这种形成环丁烷的新方法，从 30 开始合成了（±） - grandisol.

显然，当离腈基较远的环氧乙烷的碳上取代基更多时，环丁烷环的形成还要更有利，这是因为这一取代反应，发生在环氧化合物取代基较少的一端. 因而，氰基环氧化物 35（R=H 或 CH3）生成环丁烷 36（R=H 或 CH3）.还要注意，36（R=CH3）的专一形成表明，有利的过渡态是 33，而不是 34.这说明， 氰负离子的有效空间阻碍，事实上比平常的烷基大，这是由于这种金属盐的丙二烯结构造成的.指出这一点是很有趣的，关于氮的电子对的几何要求，即与最终打开环氧乙烷的双键的π体系处于反式共平面（见 33 中箭头），是按照立体电子原理推理提出的（关于这方面的一些新近工作，参考文献［10， 11］）.

Barnett 和 Sohn 在研究β，γ-不饱和羧酸盐 37 的碘内酯化反应时发现，在动力学控制的条件下，γ-碘-β-内酯 39 比稳定性较高的β-碘-γ-

内酯 41 优先产生.在溴内酯化反应的过程中，得到了类似的结果.于是这里又一次表明，四员环的形成比五员环的形成容易.根据 Stork 的分析，可以对这些反应进行解释，即羧酸负离子使三员环的碘鎓（或溴鎓）离子进行分子内开环，由于立体电子原因，过程 38→39 比另一种开环方式 40→41 优先.

再回到氰基环氧化合物的分子内开环问题上.环丙烷的形成（42）速度是这样快，以致这个三员环比一个环丁烷（43）优先产生，而不管环氧乙烷取代的相对程度.例如，氰基环氧化合物 44，环化产生氰基环丙烷 45.众所周知，环丙烷通常比环丁烷容易形成.因而，氰基环氧化合物的分子内开环也不例外.这表明可能通过“弯键”的使用，在 42 中的亲核取代反应的共线性比在 43 中好.在这种情况下，环丙烷将相应于 Coulson 和 Moffitt 的弯键模型.

指出如下的情况是必要的，在环氧化合物的分子内开环反应中，六员环的形成（21）不要求 C—C 键的弯曲，而五员环（22）、四员环（28 和 43） 和三员环（42）的形成，除了要求碳负离子电子对的弯曲外，还要求四个、三个和两个 C—C 键同时弯曲.在三员环的形成过程中，键的弯曲程度当然比其它几种情况更大，因而必须同时弯曲的 C—C 键的数目，要比键的弯曲程度更重要.换句话说，这表明三个 C—C 键同时弯曲（形成环丁烷），要比四个C—C 键同时弯曲（形成环戊烷）容易些，但要比两个 C—C 键同时弯曲（形成环丙烷）困难.

在这一点上，把一个双键看成“二员环”是很有趣的，即双键由两个弯键组成，这是 Pauling 在 1931 年提出来的.除了碳负离子电子对的弯曲外（46

→47→48），双键的形成只要求一个 C—C 键发生较大的弯曲.因而，这样就能解释为什么双键容易形成.但要注意，顶端异构效应（第一章）等价于由46→47 所表明的.

Baldwin 已经提出了一套关于成环的相关规则.对于一个成环反应，用一个数字前缀表示环的大小，接着是术语 Exo 或 Endo，这取决于断裂的键对于所形成的最小环，是环外的或环内的，最后跟着后缀 Tet、Trig 或 Dig，用来描述关环反应中，受到进攻的碳原子的杂化情况（分别是四面体、三角形和直线）.

例如，5-Exo-Tet、5-Exo-Trig 和 5-Exo-Dig 过程分别由 49、50 和 51 表示，而 5-Endo-Tet、5-Endo-Trig、5-Endo-Dig 分别对应于 52、53 和 54. 这一章，我们只考虑四面体体系，三角形体系将在第六章讨论.

在四面体体系中，几种可能性如下：在立体电子基础上，3-Exo-Tet 到7-Exo-Tet（55—59）都是有利的过程，而 5-Endo-Te（60）和 6-Endo-Tet

（61）都是不利的过程.

Eschenmoser 的实验已在前面描述过，它明确地说明，6-EndoTet 过程

（61）确实是不利的.文献中有许多实验表明，所有的 Exo-Tet 过程是允许

的，这些过程发生的相对容易程度为： 55＞56＜57＞58＞59.换句话说，55比 56 容易，57 比 56 和 58 容易，而 58 又比 59 容易.但 Stork 已用实验清晰地说明，当 Y 是环氧环系的一部分时，这个次序就变为：55＞56＞57＜58.这样，在 56、57 和 58 之间有了一些变化，其根本原因是由于立体电子效应.在结束关于 SN2 反应的这一部分之前，我们还必须考虑结合着离去基团

的碳上所连接原子的电子对引起的立体电子效应的影响.例如，α -卤代醚 62 和α-卤代酮 63，它们的 SN2 反应速度即大大地加快了.然而只有当 62 的氧原子电子对与 C—Cl 键处于反式共平面时，这种提高才能发生（见 64→65）. 与此相似，在α-卤代酮中，当羰基的π体系必须与 C－Cl 键平行时，速度才能加快（见 66→67）.

众所周知，在含苄基的底物中，双分子取代反应（68→69）非常容易发生.这是由于与芳环发生共轭，使过渡态产生了电子稳定化作用.由理论预测，当离去基团的 C—X 键与苯环的 p 轨道平行时，这种共轭作用将达到最大， 如 70 所示的构象.而当 C—X 键与 p 轨道正交时，这种共轭作用最小，如 71 所示的构象.

最近 King 和 Tsang 研究了在二苄基乙基锍盐72 和环状锍离子的氟硼酸盐 75 中，双分子取代反应的相对速度.他们发现，硫氰酸根负离子与盐 72

的反应速度是 75 反应速度的 8000 倍，72 可以容易地采取构象 70，而 75 则

被束缚为构象 71 的形式.此外，所形成的产物是不同的，二苄基乙基锍盐 72 只生成苄基乙基硫醚（73）和硫氰酸苄酯 74，却没有二苄基硫醚或硫氰酸乙酯.与此作为对照，环状锍盐 75 生成一个混合物，其中主要含有（80％）二氢异硫杂茚（76）和等量的硫氰酸乙酯（77）及少量的（20％）硫醚-硫氰酸酯 78.这个工作是关于双分子亲核取代反应的速度与苯环和离去基团的相对取向的关系的第一个直接的实验信息，它清楚地表明立体电子效应在这些反应中的重要性.