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移除书签第十六章 解开你们的密码
1950 年，洛杉矶郊区格伦代尔的一位耳鼻眼科专家劳伦斯·L·克雷文给《西部医学及外科学纪事》的主编寄去一份报告。那是一家接受“氡药膏” 广告的小型医学刊物。克雷文的报告的写法与现代的科普文章截然不同。该文写得清晰明快，直截了当，不是那么吞吞吐吐，而是爽快地披露作者的身份——一位眼光犀利、喜欢推测的能干的家庭医生。克雷文个子很高，头发有些稀疏，戴着一副金丝边眼镜。他系的蝶形领结样式古朴，即便在当时也算是很过时的了。他生长在艾奥瓦州特鲁罗的一个虔诚的主教制信奉者的家庭，成年后一直为生活富裕的中年加利福尼亚人及其子女医治疾病。尽管他的家庭崇尚循规蹈矩，他却是一个好奇心很强的人，喜欢听各种传闻，积极寻求为他的患者解除病痛的办法。克雷文写道，这几年他一直为切除扁桃体的患者开阿司匹林香口胶——一种可以口嚼的阿司匹林——作为止痛药。手术几天后，他的几位患者出现了严重的流血现象，有的流血还非常严重，以致需要入院治疗。在做了进一步的询问之后，他了解到，“所有流血严重的患者都不仅按医嘱每天嚼掉四支阿司匹林香口胶，而且还自己去买来嚼用， 每天要用 20 支之多，”相当于 14 片普通阿司匹林药片。
在克雷文看来，这意味着阿司匹林能减少血液的血栓形成能力。如果真
是这样，他想，阿司匹林是否能减少发生心力衰竭的机会呢？他发现，男人很容易罹患心脏疾病，而女人患这类疾病的就少得多，这种差别也是很说明问题的。
某些人随着年龄的增长，血液凝固所需要的时间越来越短。鼻出血及剃须伤口的流血逐渐减少就可以证明这一点。我本人——别的男人当然也都是如此——在年轻时和到中年时就有过这种经验⋯⋯然而，美国人口中许多肥胖的中老年妇女死于冠状动脉血栓（即心力衰竭）①的百分比却很小。对这种显然是矛盾的证据的一个可能的解释是，女人常用阿司匹林来减轻不适，而男人则往往不愿意采用这种被说成带有女人气的办法。
根据这种分析，克雷文开始劝告中年男人每天服用两片至六片阿司匹
林。“有四百多人这样做了，”他写道。“这些人中没有一个罹患冠状动脉血栓。根据以往的经验，我本来会预计这批人中至少会有几例血栓病。”
克雷文继续劝告他的朋友和患者服用阿司匹林，不过把用量减到了每天一至两片。这些男人中有许多是胖子，大多数是有钱人，可以常常到豪华的饭店进餐。克雷文指出，他们是易患心脏疾病的群体。“这种（服用阿司匹林的）做法对他们肯定没有坏处，”他后来在同样藉藉无名的《密西西比河流域医学杂志》上写道。“这甚至会证明是一种救命的办法。”除了他的患者之外，几乎没有人注意他的这番话。
乙酰水杨酸可能对血液产生影响，这不是什么新观点。甚至在费利克斯·霍夫曼重新发现阿司匹林之前，波恩大学药学院院长。一部药学经典教科书的作者卡尔·宾茨就注意到了有关一些用过水杨酸——一种与阿司匹林同属一类的化学品——的人发生大出血的报告。后来，其他医生也观察到同样的现象，一些医学杂志还在专供刊登这种有趣、但可能是无用的观察结果之用的位置用小字登载了几封来信。在外科医生中”阿司匹林能防止手术后常常发生的血栓形成，这已经成为人所共知的事情了。中风专家威廉·菲尔
① 意为：“我终于把它弄到手，并且可以称它为我的了。”
兹最近说，“在我 30 年代当实习医生的时候，那些有经验的老外科医生就对我谈到过这种事。”患者若服用阿司匹林，他们手术后的情况就比较好。“你给他们一片阿司匹林，”菲尔兹说，“情况看起来就好一些。不管怎么说，这总没有坏处吧？”
虽然许多临床医生多少都知道一些阿司匹林的防血栓作用，但是那些远离闹哄哄的门诊室、在安静的环境里从事实验研究的医生们却听任宾茨的那些话留在他的著作内发霉而未予理睬。科学家们往往耗费毕生的时间去创立某种学问，但却抽不出时间来学习前人的发现。结果，他们总是在重新发明车轮——除非像这一次这样碰到偶然的机会。这个例外发生在 1891 年，它是以宾茨的一份药学讲稿的形式出现的。这份讲稿随着尤金·舍费尔越过大西洋来到了美国。舍费尔后来成了卡尔·林克的助手，而德文很棒的林克通读了这些已经年深日久的难懂的材料。六年后，即 1940 年，林克和他的同事们又偶然地发现他们新发现的败坏翘摇素在试管内分解成了水杨酸。整个这件事情就是由这一系列的偶然促成的。林克后来写道：“我清楚地记得。”
宾茨在文中说，若给患风湿热的人施用水杨酸，它会引起粘膜出血。没多久就又看到了这种说法。后来我查阅了从宾茨时代至今的文献，发现许多有关水杨酸中毒的记载中都谈到出血现象。⋯⋯我推测，败坏翘摇素之所以不能马上起作用，至少在一定程度上有可能是因为它在体内分解成了水杨酸的缘故。
1941 年 1 月，林克在自己身上做了阿司匹林和水杨酸钠试验。两者都
减少了他血液内的凝血酶含量——这是凝固串联的第一步——而阿司匹林所起的作用要比水杨酸钠更强。那年春天，林克的一位助手给者鼠服食了水杨酸，此药再次降低了血液的可凝性，而且阿司匹林又是比水杨酸的效力更大。实际上，它是比已试验过的另外 60 种水杨酸盐中的任何一种效力都更大的抗凝血药。1943 年春天，林克试验组发表的大量报告证实了在人体上的这种效果。每项研究中都需要用大剂量的阿司匹林——每天 20 片以上——来使血液发生变化。
虽然林克于 40 年代中期放弃了对水杨酸盐的研究重新致力于对败坏翘摇素的研究，但他却敦促医生们对水杨酸盐的抗凝血效力给予注意，不是把它当做一种有益的治疗办法来给予注意——这种希望被寄托在败坏翘摇素身上——而是把它作为某种造成严重的、越来越常见的危险的东西来研究：
1943 牟全美国消费的水杨酸有将近 800 万磅（相当于 57 辆底卸式标准运煤车的载重量）。这种止痛药的使用和滥用究竟在多大程度上引起了无法归咎于已为人们所认识的通常原因的出血，这是个个人感兴趣的问题。
林克宣称，草木犀病的“解毒药”——维生素 K 应当被视为能对付这种
危险的东西，尽管“约翰·多伊的饮食习惯和细菌在他的肠道中发生的作用” 已经在产生这种效果了。
林克的发现在医学报刊上引起了惶恐。“阿司匹林是一种危险的药物吗？”《美国医学协会杂志》这样问道。该学会警告说，阿司匹林减低血液的可凝固性的能力意味着医生们不应当再把它看作安全的药物“令人难以置信的是”该杂志在下一页上就刊登了一篇社论，鼓吹败坏翘摇素的可能效用
——因为它能减低血液的可凝固性。
研究者们把注意力集中在实验室中研制出的抗凝血药上，但却很少有人注意到一种老的治疗办法可能会有用。一个有心人是没有什么名气的英国医生保罗·吉布森，他在 1948 年给重要的英国医学杂志《刺血针》写了一封
信，信中谈到防止血栓形成的必要性。吉布森说，败坏翘摇素作为一种治疗心力衰竭药物越来越受到青睐，“但是，人们对它的危险却认识不足。”在就水杨酸盐和出血增加问题发出了通常的警告后，吉布森提出了一个不寻常的建议。“我们可以用水杨酸来治疗冠状动脉血栓形成：它不会有害，而很可能有益。”
吉布森按照他自己的建议给两名血栓性静脉炎息者服用了阿司匹林。用阿司匹林之前，其中一位病人几乎有三个月没有出过房门，而在大剂量地用了两周阿司匹林后，她可以行走了，而且疼痛也减轻了。吉布森呼吁“对冠状动脉疾病患者进行更广泛的阿司匹林试验”。
到吉布森的见解见诸报章之时，这种试验已经在进行了，只是他不知道而已。到 1953 年，克雷文让将近 1500 名男性患者服用了阿司匹林。三年后， 这个数字增加到了 8000。克雷文写道，在服用阿司匹林的人中，“那些严格遵照医嘱眼药的人中没有一例出现明显的冠状动脉或脑部血栓。”他说， 就连那 9 个看来是因为心脏病发作而死的患者，经解剖发现，他们的死因是动脉破裂，用行话来说是动脉瘤。因此，克雷文声称，“施用阿司匹林是一种安全可靠的预防血栓形成的办法。”总而言之，一天一片阿司匹林，保你心脏病不沾身。
人们对克雷文的意见的反应却不是那么热烈，因为很少有人用心阅读《西
部医学及外科学纪事》或《密西西比河沿岸医学杂志》。克雷文并不是圈内人。他只是一个在不大抢手的杂志上撰文谈论并不属于他的研究领域的事情的医学博士。但是，人们的淡漠并不仅仅是出自一种势勺小人的狭隘，而是因为克雷文只是想证明他已经相信了的东西；因为他提不出解释阿司匹林之所以能防止血栓的原因；因为他没有确保他的患者真的都服用了阿司匹林； 因为他没有一个未服用阿司匹林的对照组；因为他没有以严格的形式拿出他的试验结果；因为他是用不完整的资料得出结论的——由于这种种原因，研究人员指出，克雷文的研究从科学的角度讲是无效的。①
克雷文的意见在流行报刊的“本月药方”专栏中引起了短暂的兴趣，但是医学界却未予重视，因为他们正忙于追赶败坏翘摇素这个新潮流。
（30 年后，当他的这项研究被重新发现的时候，一位阿司匹林专家讥讽说，它“很难被冠以‘临床试验’这样的称谓”）。克雷文无法使别人对进一步开展他的工作感兴趣，于是便花大量的时间接受记者采访、同他妻子梅布尔以及他们每天服用的阿司匹林一起拍照。1957 年，74 岁的克雷文的死去也没有对这段阿司匹林公案有所助益。他是在到侄女家做客驾车回来的途中突然死亡的，死因正是心力衰竭。
如果医学界对克雷文和吉布森的主张给予注意，本来会保住千百万人的生命。考虑到这一点，人们不禁会认为，当时的科学家简直是一些傻瓜。他们不肯把阿司匹林当做一种重要的药物来对第三部分血，血，该死的血待—
—甩医生最常建议的止痛药来防止作为西方人最主要死因的疾病？——这确实证明了一种与本来应当是客观的著名学者不相称的偏见。诚然，他们当时太过注重抗凝血疗法可能产生的效果同它在临床试验中实际产生的效果之间的难以解释的差别了。尽管如此，人们还是不禁要问，在有关抗凝血疗法的
① 那些医生为什么不给重症患者施用抗凝血药物？因为距离遥远而无从判断。不过，可以作这样的揣测： 心脏科专家们认为，对于很快就要死去的人，不值得再进行任何治疗了。
一片喧嚣之中，他们何以会对阿司匹林视若无睹呢？
牛津大学的两位病理学家——约翰·C·F·普尔和约翰·E·弗伦奇在1961 年对心血管方面的知识状况作了总结。他们在新创刊的《动脉粥样硬化纪事》上发表的文章收集了关于血栓形成的各种现有的研究结果，找到了抗凝血疗法之所以对心力衰竭没起作用、也不会起作用的真正原因。普尔和弗伦奇指出，热心于推崇败坏翘摇素的人对根本不了解有关血液的一些基本事实。
自 19 世纪以来，血液学家就知道，血液会结成血小板、纤维蛋白与红白细胞相混合的血块，而在此过程中，红白细胞也搅合在一起了。他们知道， 血块形成的方式取决于它们是在血管内形成还是在实验室的试管内形成。在试管内，血液凝结成一种由血小板和纤维蛋白构成的没有规律的块状体，同时使许多红白细胞滞留在其中。而在活的血管内，情况就不同了。血小板最先以极快的速度附着在受伤的血管壁上，而后纤维蛋白再慢慢地聚集上来。由此而形成的血栓有着清晰的结构。普尔和弗伦奇指出，血管内形成的血栓的结构分两种，要看它是在静脉中形成的还是在动脉中形成的。静脉是把体内的血液向心脏输送的血管。血液在静脉中流得很慢，它们的血栓有点像试管中看到的那种血块。在静脉中，血栓首先形成一个由附着在血管壁上的血小板构成的小“白头”，然后再形成由红细胞加纤维蛋白构成的大“红尾”。这种血栓会引起剧烈的疼痛，但是很少造成死亡，除非血块破裂，最后堵住了重要的血管。动脉是朝相反的方向输送血液——从心脏输往身体其他部位。由于心脏不停地挤压，血液从这些血管流过得很快。如果血栓塞住了一条动脉，那情况就可能很危险，特别是如果这血栓是发生在向大脑或心脏供血的动脉中的话。（心脏有其自己的动脉，因为它向自己输送血液。）如果这些动脉堵塞了，那就可能发生心力衰竭或中风。
动脉血栓的严重性使它们成了一个恰当的研究对象。还在 20 世纪开始
之前；科学家们就对之进行过透彻的研究。多年前的这些研究者常常通过显微镜观察半透明的青蛙动脉，一盯就是几小时。他们观察血小板的聚集，这些血小板就像丢了球的足球运动员一样，纷纷往一起挤压。这些血小板团虽然很软，但却足以妨碍动脉血液的流动。有时，血流的压力会将血块打碎， 这样，碎片就会冲向身体各个部位。绒毛似的血块总是会再度增大。这种循环可能在 15 分钟内重复三四次，到血管的破损处被完全覆盖后才会停止。只是在动脉被塞住之后，纤维蛋白才开始聚集、血栓才变硬。最后，它就有了一个由血小板构成的“白头”和一个比较小的“红尾”。但是，在尾巴形成之前很久，还在血栓完全由血小板构成的时候，损害就已经发生了。
这一事实对抗凝血药的含义是很深刻的。主张施用抗凝血药的人相信， 在对心脏病急性发作的病人首次施用这类药物的时候，它们可能由于抑制了已有的血栓的增大和阻止后来的血栓的形成而挽救患者的生命。普尔和弗伦奇认为，这种看法完全是错误的。“显而易见，”他们写道，“不能指望通过干扰血液的凝固来使一片已死的心肌复活。”不仅如此，“认为在患者得了心肌梗死（心力衰竭）之后血栓还会继续增大，那纯粹是假定。”
他们论证说，在心力衰竭发生后，抗凝血药唯一可以设想的用途是防止后来的血栓的形成。在这方面，动脉血栓和静脉血栓之间的差别是很重要的。抗凝血药是通过打乱凝固串联、防止这一串联的最终产品——纤维蛋白的形成——而起作用的。这就是说，它们能制止血栓中由纤维蛋白构成的红尾巴，
而对由血小板构成的白头则不起什么作用。因此，抗凝血药对于像动脉血栓这类血小板含量比较高的血栓的影响就比较小。像败坏翘摇素这样的药物， 对防止静脉中的血栓形成是有用的，但是对于可能阻止动脉中的血液流动井导致心力衰竭的血小板聚集则没有效用。“根据人们已掌握的有关血栓形成的机制的知识，”普尔和弗伦奇说，“只是为了对付血栓中的纤维蛋白的那一部分而采取的措施，其价值是有限的。”①
这两位科学家指出，一个显而易见的替代办法是对付血小板。在一定程度上，这种战略是有悖直党的，因为它要求医生无视血栓的那个坚硬而呈块状的组成部分，而注重于像酸奶那样柔软的部分。然而，静脉血栓和动脉血栓之间的差别使人不可避免地得出这样的结论。要预防心力衰竭，就必须制止引发此病的血小板聚集。普尔和弗伦奇承认，在这方面存在一个难题： “现在还没有旨在对付血栓中的血小板部分的治疗办法。”
“现在还没有办法”这几个字指的是一种复杂的局面。当时确实还不知道有哪种药能干扰血小板的聚集而不会有副作用。被各种抗凝血药弄得眼花缭乱的研究人员从未考虑过抗血小板疗法——你不去找，又怎么能找到呢？ 但是，还有另一个、更为微妙的障碍。在 1960 年那个时候，实验室还没有衡量血小板聚集倾向——也可以称为血小板的粘着性——的可靠技术。而若没有一种好的办法去衡量某一药物对血小板起的作用，那也就无法确定一种抗凝血药是否在按应有的方式发挥效用。
普尔和弗伦奇发表他们的文章仅一年之后，这一障碍就同时分别被两位血液学家克服了。其中一位名叫古斯塔夫·博恩，他的父亲曾获得诺贝尔物理学奖；另一位是英国朴茨茅斯的约翰·R·奥布赖恩。他们发明的既简单又精巧的仪器叫血小板聚集测定仪。它基本上是由一个试管、一只灯和一个光电池构成的。这个光电池很像电梯中记录乘梯人数的那种装置。研究人员把经过抗凝血化——即加进了抗凝血药并除去了红白细胞——的血浆注入试管。（除去红白细胞的办法是：转动装满血液的试管，直至这些细胞沉入试管底部；然后把血浆倒入另一试管。）研究人员把灯打开，使灯光透过试管照到光电池上。光电池便会把落到它上面的光记录下来。由于血小板仍然在血浆内，它们会遮住一部分灯光。然后再把一种引起聚集的化学品加进去。当血小板聚集在一起的时候，它们便会形成一些小软块，漂向试管底部，透过的光线就会增多。这样，测出光线的多少，也就衡量出了聚集的程度。有了这种血小板聚集测定仪，研究人员突然之间就有了测量体内的各种各样的渗出物对血小板的影响的尺度。（所幸的是，血小板在身体内和在试管内的聚集程度是一样的。）
发现这种仪器有用的许多研究人员中有一位是赛奈山医院的医生兼纽约医学院教授的哈维·J·韦斯。韦斯是专攻出血疾病的专家，他使用这个新仪器进行测定后，了解到那些流血时间长的患者往往都存在血小板聚集不正常的问题。“查阅有关文献，”他后来说，“我发现，服用阿司匹林的正常
① “冠状动脉血栓”是一个技术名同，指的是心脏周围的血管（之所以称之为冠状动脉系统，是因为它像一顶帽子似的环绕着心脏的上部）中的血栓形成。冠状动脉血栓可能引起心肌梗死（即心脏组织的死亡）。严格地说，造成死亡的是后者而不是前者。医生所说的心力衰竭，指的就是心脏组织的死亡。以前并不总是对这两者加以区别的，许多医生常常是交替使用“心力衰竭”、“冠状动脉血栓”和“心肌梗死”这些提法。
人也有轻微的出血问题，即便服用的是标准剂量。”当时还不知道是什么原因。这不过是医学方面常常存在的奇怪的现象中的一个。韦斯对此很感兴趣。“我想，阿司匹林有可能产生我所探讨的那种血小板缺陷。于是，我便进行了研究，结果发现，阿司匹林起了类似的、尽管是不尽相同的作用。”
韦斯同路易斯·M·阿莱多特一道测量了一些服用阿司匹林的男子的血小板聚集情况。在一次典型清晰度的试验中，韦斯和阿莱多特发现，服用一片阿司匹林的人被针刺了以后出血时间很可能比未服用阿司匹林的人长三分钟。他们不明白阿司匹林何以会对血小板产生这样的影响。但是他们——此话显然是随口讲出来的——的确承认他们的试验结果中包含着这样一种可能性：阿司匹林“可能有抗凝血特性”。
这篇关于阿司匹林同血小板的关系的论文——韦斯淡漠地说——“显然不属于那些被无视的发现之列”。未出一年，就有三个研究小组证实了它的论断。“人们惊异万分，”韦斯说，“这许多年来，阿司匹林就在他们的眼皮底起着这样的作用，这真是太不可思议了。”
这样一来，所有的疑点就都弄清楚了，研究人员也准备承认阿司匹林可能成为一种抗凝血药的看法了。最早提出这种看法的人中就有血小板聚集测定仪的发明者之一、独自发现了阿司匹林能阻碍血小板聚集的约翰·奥布赖恩。奥布赖恩认识普尔和弗伦奇，也像他们一样确信血小板可能是预防心力衰竭的关键。60 年代初，他曾试用过数十种化学品乘阻止血小板的聚集。“我在寻找一种没有副作用的抗粘连的化合物，”他说。“实际上，我力图用某种办法改变血小板的特性，看看能否从中学到一点什么。”他甚至就， 一种抗血小板制剂进行了一次——也是世界上的第一次——小小的临床试验。（那种药根本无效。）许多化合物都能防止血小板聚集，柯卡因就是其中之一。但是，有迹象表明，用这些化合物来治病可能产生不良后果，例如柯卡因就是如此。发现阿司匹林能起这样的作用，他非常高兴。奥布赖恩比美国的同行们更加肯定地认为阿司匹林“不仅在学术上令人非常感兴趣，而且可能具有治疗价值，因为阿司匹林这种药能改变血栓的形成过程。”
在于慕尼黑举行的一次会议上，奥布赖恩把他对阿司匹林的极大兴趣传
给了一位名叫彼得·埃尔伍德的研究人员。埃尔伍德个头很高，形象粗犷， 长着一只短平的翘鼻子和一双精明的棕色眼睛。埃尔伍德在北爱尔兰长大， 获医学博士后到了威尔士。但是，医疗实践的不确定性很快就让他失望了： 在他看来，他为自己的患者所做的事情很多都是不起作用的；之所以采用那些治疗办法，只是因为人们以前就是这样做的。“我问自己，”埃尔伍德不久前这样说，“我是愿意把自己生命的 40 年的光阴花在这种事情上、懵里
懵懂地工作 40 年呢，还是愿意搞出点实实在在的名堂来？”在大学学过的一门流行病学课程引起了他的兴趣，他决定对它进行进一步。的探讨。
一位流行病学家研究的是群体疾病，以便找到发病的原因。（与此相反， 临床医生研究的是个人的疾病。）例如，流行病学家探讨过霍乱与水源、吸烟与肺癌之间的联系，较近些时候又研究过中毒性休克综合症同使用月经棉塞之间的联系。但是，虽然流行病学家在继续探讨诸如饮食同冠状动脉心脏病或癌症同少量接触辐射之间的联系这类问题，但是他们越来越不限于只是这样消极地收集资料了。他们中的许多人现在都把时间花在临床试验上。
埃尔伍德于 1963 年以流行病学家的身份被医学研究委员会聘用。自 20 年代以来，该委员会资助了英国的许多临床研究工作。埃尔伍德被派往威尔
士的加的夫去从事研究，在该市的一个老居民区内有一座属于当地一所医学院的破旧房舍被医学研究委员会接手了。埃尔伍德就在那座房舍的一些面朝该市的一处很落后的地区的办公室内开始制定他的研究计划。
当时有这样一个人们常开的玩笑：流行病学家全都是从研究吐沫起家的。多年来，呼吸系统疾病——肺结核、慢性支气管炎以及与吸烟有关的病症——一直是流行病领域研究的主要课题。“我不想老是呆在吐沫里，”埃尔伍德说。“因为我对心脏病发生了兴趣。”他希望每个人的血液构成情况能表明他们患心血管疾病的可能性，因此他对数以千计的威尔士人进行了血红蛋白和铁的含量测定。就在他研究这些问题的当儿，他在慕尼黑听说了有关血小板的事。
“血栓会切断对心脏的血液供应，”埃尔伍德在一次长时间的谈话过程中这样说，“缺血会损害心脏组织——正因为如此这种病才叫做心肌梗死。而血栓的起因几乎总是在于纯粹的血小板。这是人们早就知道的了。如果说是因为血小板的聚集而导致心肌梗死，那么，一位流行病学家就会问：是我们的饮食或行为中的哪一点造成了这种影响呢？那时，人们知道得最清楚的事情——我们刚刚把原因弄明白——是阿司匹林能阻止血小板的聚集。我想把血小板的机制改变一下，看看结果会有什么不同，由此，我想再把血小板聚集的决定因素找出来，即饮食和生活方式中的决定因素。”
埃尔伍德对阿司匹林的兴趣与医学研究委员会的兴趣不谋而和。
1968 年 5 月，奥布赖恩在医研会的普通流行病委员会的会议上谈到阿司匹林和血小板问题。医研会成立了一个小组委员会来调查奥布赖恩的研究结果的影响以及测定这种影响的办法。奥布赖恩的第一个选择是看看阿司匹林对心力衰竭有何效果。但他未能说服医研会同意资助这样的大胆设想，只好勉强同意进行一项深部血管血栓的试验。结果，他发现阿司匹林不起作用。这使他百思不得其解。他本来确信阿司匹林会对“冠状动脉心脏病、脑部疾病以及次要动脉疾病的预防具有深刻的意义”。不过，他不能有过多的抱怨。医研会不肯走得更远，这并不仅仅是因为他们思想偏狭。把阿司匹林或任何其他药物作为心力衰竭预防药来进行试验，这实在是大困难了，任何人都懂得这一点。
按年计算，西方世界大概每 220 人中会有一个人患严重的心力衰竭。要想使抽样的人数足以估价阿司匹林的效用，医研会必须让数万人来参加试验，假定其中会有数十人患心力衰竭。这样一项试验要花费巨额资金，总是处于经费不足状态的医研会是不会欢迎这种做法的。
埃尔伍德想出了一个简单的办法来把试验的规模缩小到可接受的程度。已经患过一次心力衰竭的上年纪的男人往往会患第二次心力衰竭。的确，根据埃尔伍德的经验，这个群体——上了年纪的心力衰竭幸存者——的成员中心力衰竭发生率约为第一次发作的 15 倍至 20 倍，如果用首次心力衰竭幸存者来进行试验，需用的人数固然还是不少，但却是可以做到的。
埃尔伍德向阿斯普罗制造商尼古拉斯公司寻求资助。曾几何时，尼古拉斯公司曾不顾事实地在广告中吹嘘，说阿斯普罗是由“数千种⋯⋯附着在咽喉内壁的微小的抗菌成分构成的，”它们能杀死引起可怕的“喀新喉”的细菌。而今，它的头脑已经冷静多了。如果完全从经济角度考虑问题，它的决定本来会是拒绝埃尔伍德的请求。“尼古拉斯公司赞助这种研究是根本不可能赚钱的，”当时任该公司集体医疗主任的罗斯·伦顿解释说。“你不能因
为阿司匹林有这种（能预防心力衰竭的）迹象就为它注册专利。”研究产生的任何积极结果都必然适用于其他阿司匹林制造商。
不过，这家公司对其最老的产品依然情有独钟。当时的药品部主任伯纳德·马丁对于人体吸收阿司匹林和其他药物的数学模式进行了长期的研究。下班后，他的每个晚上都是在一边呷着咖啡看电视、一边涂写有关药物的相互作用的复杂算式中度过的。“他坚持收集自己的尿样，观察药物在体内的分解情况，”伦顿说。“有一次，他在院子里修剪玫瑰。为了能够每个小时不间断地收集尿样，他随身带着一个记时器。当他朝车库走来时，他的邻居说：‘马丁博士，您一定是一位极其严谨的人。您一直在计算自己每个小时修了多大一块玫瑰圃！’”
当医研会最初提出研究阿司匹林的效用的主张时，马丁、伦顿和公司的医务主任理查德·内尔森在一次饮咖啡的时候开会讨论过尼古拉斯公司是否应当给予支持。“我们觉得有责任为此作些贡献，”伦顿回忆说。“但是我们不能花大笔金钱。”这三个人没用多少时间就意识到，上级管理部门决不会同意花费进行首次心力衰竭试验所需要的那样庞大的开支。至于埃尔伍德要求提供一些特制阿司匹林和无效对照剂，这个并不过分的要求就另当别论了。尼古拉斯公司很痛快地批准了一笔小额预算，试验于 1971 年 2 月开始。
埃尔伍德每个星期一上午都要给当地六家医院的住院处打电话，询问新
近出院的男性心力衰竭患者的姓名，然后再登门拜访。
使他感到气愤的是，许多有希望成为试验对象的人都听过斯特林公司在英国制造的对乙酰氨基酚品牌——潘那多尔的反阿司匹林宣传，以为埃尔伍德是向他们兜售危险药物的。“我费尽气力说服他们相信这是一次严肃的试验，”埃尔伍德回忆说，“人们却睁大眼睛望着我，‘阿司匹林？那不是会引起出血吗？’”最后，他总算找够了愿意中止怀疑的患者，他的试验悄悄地进行下去了。患者们每天服用一片阿司匹林或无效对照剂。
埃尔伍德的试验是“双盲”性的，也就是说，无论是他本人还是受试者都不知道哪些人服用的是阿司匹林（治疗组），哪些人服用的是无效对照剂
（对照组），以避免无意识的偏见。为确保双方都不知情，两种片剂做成大小、颜色和味道全都一模一样——这也不是一件简单的事情，因为它要求尼古拉斯公司建立一条特别生产线，专门制作不带药物成分的片剂并进行包装。另一位研究人员在埃尔伍德不插手的情况下记录哪位患者服用了什么， 每盒药上都有一个号码，还有一个表示该盒装的是阿司匹林还是对照剂的密码。因此，埃尔伍德不知道阿司匹林是否起作用。他不能及时了解自己最感兴趣的问题的最新进展，而是把时间全部花在登记接受受试患者、收集心力衰竭和死亡数据以及邮寄片剂等杂事上。这项工作的量很大，却又相当乏味。一年时间就这样过去了。
1972 年 2 月的一个星期六的上午，一个电话打破了埃尔伍德的正常工作秩序。赫谢尔·吉克——一位埃尔伍德从未谋面的美国流行病学家——想知道他是否在进行阿司匹林对照试验。埃尔伍德作了肯定的回答后，吉克急切地问，他是否可以于翌日飞来威尔士同埃尔伍德会面。埃尔伍德同意后， 吉克没有说明他急着要会面的原因就挂断了电话。被弄得莫名其妙的埃尔伍德只能东猜西猜，直到星期日上午他到机场接来因连夜飞行而昏昏沉沉的吉克为止。
原来，吉克一直在收集波士顿医院接受的患者的资料，拿他们的病同他
们服用的药物进行比较。他希望通过对 60 种药物和 60 种病症的比较，找出表明它们之间有关联的相互关系来。他有了惊人的发现。被诊断为患了心力衰竭的患者在入院前服用阿司匹林的机会比较少。在吉克看来，这就意味着服用阿司匹林的人患心力衰竭的机会可能比较少。而且还不是少一点——他对埃尔伍德说——而是少 80％。看来，服用此药对预防心力衰竭有很大的作用。
但是，这里还存在另一种可能性，一种比较有悖于直觉的可能性，它使吉克感到惶恐。如果阿司匹林没有减少心力衰竭的发生，而是在此病发生时大大增加了它的死亡率，那也会得出上述数字来。这其中的逻辑是非常复杂的，但是这种可能性不能排除。如果阿司匹林由于某种原因增加了心力衰竭引起死亡的可能性，服用阿司匹林的患者就可能死得快一些。这样，他们就很少能维持到被送进医院让吉克试验组的人作检查了。因此，能维持到被送进医院去进行研究的心力衰竭患者大都是没有服用过阿司匹林的人。已掌握的数据也同这种设想相符，因为它确保没有服用阿司匹林的人最后能被送进医院。吉克不能排除这第二种可能性。他到处打听有没有人在研究阿司匹林和心力衰竭，终于从一位来访的英国人那里得知埃尔伍德在进行试验——也是世界上仅有的一项试验。于是吉克立即给埃尔伍德打了电话。
当天下午，吉克、埃尔伍德、试验的统计员彼得·斯威特南以及试验组组长阿奇·科克伦开了会。与会的人既兴奋又焦虑，简直坐立不安。如果吉克的第一个假定——即阿司匹林能使心力衰竭的发生机会减少 80％——是正确的，那埃尔伍德就可能会消灭西方世界的最重要的死因。“我们郑重地讨论了正在日益增多的那些心脏病专科该怎么办，”埃尔伍德说。“它们会被送进博物馆，因为心力衰竭将成为历史。”
这只是一种可能性。如果吉克的第二个假定——阿司匹林会增加心力衰竭患者的死亡机会——是正确的，那么埃尔伍德就等于是在帮助他的试验对象更快地步入坟墓。
科克伦回忆说，医研会试验组问吉克：“你想让我们怎么办？” “解开你们的密码，”吉克说。
解开密码就意味着为试验“解盲”：了解每个患者吃的是阿司匹林还是无效对照剂。考虑到自从美国心脏科协会进行抗凝血药试验那个时代以来历次失败的非盲试验的例子，解盲是临床试验中的一个大忌。它会永远使人对得出的数据产生怀疑，这样一来，一年的工作就算白做了。另一方面，如果科学家等于在进行谋杀，那又怎么办呢？“这真让我们左右为难，”埃尔伍德后来回忆说。“我们究竟是应当解开密码，还是应当照旧试验？”
最后该怎么办实际上是无可怀疑的。只要有一点置受试者于死地的可能性，那就不能继续下去了。就在那一天，密码被解开了。两组的人数大致相等，但是阿司匹林组有 6 人死亡，对照组有 11 人死亡。
用统计分析的观点来看，这些数字的说服力并不很强，两个组的死亡人数的差别已足以排除阿司匹林会致命这样一种可能性。但它却不足以证明确实存在吉克所说的那种 80％的效用。由于埃尔伍德的试验既不能证实也不能推翻吉克的试验结果，他的现已被损害的试验还得继续进行下去。
几周之后，埃尔伍德、斯威特南和科克伦被召到伦敦医研会总部去同来自美国的一个小组座谈。医研会的秘书以及英国——或许也是全世界——最著名的流行病学家理查德·多尔爵士都参加了讨论。参加了此次讨论的伦顿
回忆说，当时在场的还有好几十个人。“门上了锁，”他说。“人们被告知， 这是一次高度机密的会议，不得在会外进行报道。他们担心（吉克的）数据若在我们整理好之前泄露给报界，会对公众产生可怕的误导。美国人确实处于一种进退两难的境地。”
美国人之所以要求举行这次会议，主要是因为吉克不知道下一步该怎么办。埃尔伍德的试验结果未能毫无疑义地证实他的研究结果。那可能是因为吉克的数字带偶然性。也可能是因为埃尔伍德还没有收集到足够的资料，而他最初的少量试验结果不巧又不能代表整体情况。如果吉克向公众披露他的研究结果，那就会在世界各地引起轰动。但是，如果埃尔伍德的试验最终证明他的研究结果是错误的，那又将如何？美国人提议来一个交换：吉克推迟公布他的研究结果，如果埃尔伍德能很快扩大他的试验范围并让多尔秘密监视这一试验的结果的话。
科克伦在听到他的上司一致提议接受美国人提出的建议之后，又被告
知：最后的决定由他来作，因为他是医研会在当地的负责人。他回忆道：
我知道很难作出不合作的决定。美国人的意见很有道理，尽管我有一种奇怪的本能反应，不愿意干预彼得·埃尔伍德的计划周密的试验。我在自己脑海深处可以听到继父以前常说的一句话：“打雷的时候不能放屁。”
试验在威尔士西南部广泛展开，还扩大到三个英格兰城市。多尔同意随
时监视报上来的试验结果，以便在出现非常有利或不利的结果时及时终止试验。最后，在加的夫的那些最初参加试验的患者只构成最后结果的一半。在埃尔伍德的焦急等待中过去了几个月，证据慢慢地显露出来了。
进行临床试验或任何其他试验时始终存在的一个危险就是得出的结果既不好也不坏——得出这种数字可能出于偶然，因而没有任何意义。由于偶然性是不能完全排除的，研究人员就凭经验确定了一个尺度，用以估算试验数据得自偶然的可能性是否很低，使这些数据有被考虑的价值。如果这种可能性低于一个硬性规定的数字——通常是 5％——试验结果就被宣布为“在统计学上是有意义的”。如果高于这个数字，那么出现相反结果的可能性就太大了。
关于统计学上是否有意义的测试使研究人员受到严格的限制。实际上， 它告诉科学工作者，要想除去偶然因素，他们不仅要证明他们竭力要证明的结果，而且还必须证明很多次，使这种结果几乎能肯定不是由于命运女士做了手脚而得出来的。
如果受试者的人数很多，或者进行试验的时间很长，这种测试就比较容易通过。如果研究人员探讨的是比较少见的事件——如以前很健康的人突发心脏病——中发生的变化，参加这种试验的人数就必须确实非常多、而且要试验许多年，那才有希望得出从统计学上来说是有意义的结果。这样庞大的工作是很费钱的，以往的试验者都不敢这样做——这种态度现在被许多人看作是一个错误。
当埃尔伍德筹划他的阿司匹林试验的时候，他深知必须收集大量患者的资料。事后看来，他当时并不知道究竟需要多少患者。到他的试验于 1973
年结束时，他吸收了 1239 名患者，比他原先打算吸收的多了大约 1/4。在 31 个月的试验中，108 人死去，其中有 61 人是对照组的，47 人是阿司匹林组的。这个数字是对阿司匹林有利的，但可惜从统计学的角度来说是没有意义的。这次试验的人数还不够多。
不仅如此，加的夫的那一半受试者和其他地方的另一半受试者的试验结果之间还存有一种很奇特的差异。加的夫的服用阿司匹林的患者中的死亡率下降了 35％，而其他地方的阿司匹林服用者的死亡率还有了轻微的上升。埃尔伍德怀疑比较偏远地方的医院的受试者中有许多人没有服用阿司匹林， 从而使试验结果出现了偏差。然而怀疑并不等于证据。因此，他的报告不得不写上“这次试验的结果不能令人信服”这样使他感到沮丧的话。更使埃尔伍德恼火的是，《英国医学杂志》在《供讨论》一栏中把他的研究报告和吉克的报告一起发表了。
从某种意义上说，试验结果对阿司匹林不是那么有利，这倒使埃尔伍德感到宽慰。“如果我们得到的是在统计学上有意义的结果，”他说，“那我们就不好再进行试验了。而由于它是没有意义的，我们就必须再一次进行试验，”
与此同时，吉克的研究结果及他本人的试验结果发表后所引起的兴趣使埃尔伍德感到很受用。“这些研究结果引起了强烈的反应，”埃尔伍德说。“人们主要是对这样一种不起眼的药居然可能产生这样的效用感到惊讶。” 埃尔伍德到韩国、墨西哥和德国去讨论过阿司匹林问题。在国内，他又开始了第二次试验。这次试验进行了四年之久，那是很枯燥的四个年头。埃尔伍德切身体会到，重复做某件事情真是乏味至极。可叹的是，这次试验的结果仍然没有说服力。阿司匹林似乎把死亡率降低了 17％，但这样的比率不足以排除偶然性。他又进行了第三次试验，把受试患者的构成做了一下调整。这一次他要求医生给显然正处在心力衰竭发生过程中的患者服用阿司匹林或无效对照剂。他的设想是阿司匹林能使正在增大的血栓收缩，从而挽救患者的生命。“这种办法既简单省钱又易于施用，”埃尔伍德说。“可是它（在那次试验中）却根本不起作用。这真是奇耻大辱，而我确实不知道它为什么不起作用。”就埃尔伍德而言，事情也只能是这样了。他为研究阿司匹林能否防止心脏病进行了三次试验，每一次都未能得出令人信服的证据。
到这时，他也失去了稳定的资金来源。在 1975 年前后，发生了世界范围的经济衰退，尼古拉斯公司连续几年在许多国家内都出现亏损。“那些很好说话的人现在变得难讲话了，”伦顿说。“他们所关心的是盈亏状况。” 该公司没有财力来推出一种凭处方售卖的药物了，即便呵司匹林能成为这样一种药物也罢。“董事会开了会，一夜之间就把我们的研究砍掉了，”伦顿说。“这一切都是在我的临床部内举行的一次秘密会上决定的。人们来到会议室，被告知已作出的决定。在他们走出门的时候，递给他们一个装有工资条和一张通知书的信封。”伦顿辞了职；尼古拉斯公司的阿司匹林研究就此告一段落了。
他们罢了手，另一些人却接着干了起来。对阿司匹林防止血栓形成的证据发生了兴趣的几位欧洲和美国的研究人员从政府那里得到了试验经费。他们中有些人甚至大胆地宣称“20 岁以上的男人和 40 岁以上的女人”应当每天服用阿司匹林，以期减少罹患心脏病的可能性。那些决定用临床试验来验证这一说法的人同埃尔伍德一样发现了乙酰水杨酸能减少心力衰竭的具有诱惑力的证据。但是，他们也同埃尔伍德一样，无法拿出在统计学上证明是有意义的数据。阿司匹林似乎马上就要步败坏翘摇素的后尘了。
显而易见的解决办法是进行一次更大规模的试验，确保受试人数之多能
使偶然性在试验结果中起不了多达的作用。在这一思想指导下，开展了“阿
司匹林与心肌梗死研究”，最终有 4500 多名美国患者在这一研究中接受了
试验。于 1975 年开始的这次历时三年、耗资 1700 万美元的试验是由美国全国心肺血液研究所主持的。这个研究所是全国卫生研究所的一个分支，而全国卫生研究所又是食品和药物管理局的一个姊妹机构。参加试验的男性和女性患者的年龄在 30 岁到 69 岁之间。治疗组的人每天服用一克阿司匹林——
相当于三片普通阿司匹林。患者在受试期间（此试验于 1979 年 8 月结束）
每隔 4 个月到一个医疗中心去检查一次。为保证他们服药，医疗中心为他们进行血小板聚集测试并测量他们的尿样中的水杨酸含量。测试结果当然对研究人员保密，直至试验结束。
1980 年，当“阿司匹林与心肌梗死研究”公布其结论的时候，这一结论引起了震惊：服用阿司匹林的那组患者的死亡人数实际上还高于对照组。服用阿司匹林的人患非致命性心力衰竭的比对照组少 1/3，但这一差别在统计学上没有意义。发表在《美国医学协会杂志》上的这份报告说，在死亡率方面，事实依然是这样：
研究发现，阿司匹林无益处可言。这是已完成并发表的有关阿司匹林（和心力衰竭）的规模最大的一次试验，对它的结果应当给予更大的重视。⋯⋯这些结果清楚地显示，按这种剂量定时服用阿司匹林不能减少有过心肌梗死历史的患者在三年内的死亡率。总的说来，根据此次研究结果，不应建议对心力衰竭幸存长期施用阿司匹林。
“试验结果使我们感到失望，”主持试验的全国心肺血液研究所所长罗
伯特·I·利维对一位记者说。“我们原以为试验能证明此药有效。”他承认，可以对试验提出一些异议，诸如是否及时对患者施用了阿司匹林等等， 但是此次研究得出的结论是明白无误的。“根据这些结果，”利维对国人说， “全国心肺血液研究所忠告医生们不要作为预防另一次心力衰竭的手段给心力衰竭患者长期施用阿司匹林。”
在大多数研究人员看来，这次“阿司匹林与心肌梗死研究”已经把问题解决了。阿司匹林对心力衰竭毫无用途。
