巧夺天工创新药

我们的祖先流传下来的植物药、动物药、矿物药总称为天然药物，但由于来源有限或多数品种有不良反应，后来逐渐发展成为人工合成药。根据制法不同，又有化学合成药与微生物合成药之分。

19世纪初叶，随着化学工业的蓬勃兴起，为探明植物药中的有效成分创造了条件。如1806年从鸦片中提取到吗啡，继而奎宁、阿托品、麻黄素等药物相继问世，这些从天然药物中获得的纯粹化合物，称为化学药物。但由于含量甚低，来源较少，价格昂贵，不能满足病人的需要。因此人们在查明其化学结构以后，便采用化学方法去仿造它们或改造它们，以寻找结构简单可用化学原料制备的代用品，称为合成药物。例如至今仍被广泛应用的局部麻醉药盐酸普鲁卡因，就是由于研究可卡因的结构，而进行改造得到的，它不仅疗效高、毒性低，而且开创了从天然植物药发展到人工合成药的先例，为寻找新药开辟了崭新的途径。

19世纪中叶，人们从许多合成化合物中，发现了麻醉药乙醚、氯仿，催眠药水合氯醛等。继而由于染料工业的迅速发展，为了利用堆积如山的染料副产品，又研制并合成了至今仍被广泛应用的阿司匹林等解热镇痛药。

20世纪30年代，有人偶然发现，一些染料与蚕丝及羊毛的蛋白质竟能牢固地结合，那么能否将染料用于杀灭病菌呢？结果获得了成功。为了寻找效力更强的药物，便顺藤摸瓜合成了许多结构类似的物质，从中找到了大名鼎鼎的磺胺药，为征服细菌性感染开创了新局面。磺胺药的灭菌奥秘何在？通过深入的研究，人们惊喜地发现，原来肺炎、痢疾、脑膜炎等致病菌在代谢过程中，均需要一种对氨苯甲酸的物质。有趣的是，磺胺药化学结构与对氨苯甲酸异常相似，而细菌无法辨认，在生长繁殖过程中，将它们一古脑儿“误食”进去，结果大上其当，一命呜呼。人们从中得到启示，学会了运用鱼目混珠的“骗”术来消灭病菌。同时，对这类药物作用原理的认识，又创立了“代谢对抗学说”，从而为寻找新药又开辟了一条崭新的途径。在这种理论的指导下，便主动地设计“骗术”，研制出许多有效的抗癌药物，如氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、巯膘呤等，都是与癌细胞生长繁殖所需要的物质很相似，从而达到以假乱真的治疗目的。

40年代青霉素的崛起，竟是从一只极普通的、为人们熟视无睹的污染标本开始的。继而链霉素、四环素、氯霉素、红霉素等应运而生，为拯救无数垂危病人建立了不可磨灭的功勋，从此也就开创了抗生素治病的新纪元。

随着抗生素药物的广泛应用，一些致病菌产生耐药性（即抗药性）的现象也日趋严重，致使某些王牌药黯然失色。例如有的病菌竟能分泌出青霉素酶破坏青霉素，这给治疗带来了很大困难，病人也倍受痛苦。药物学家研究对策时发现，只要将青霉素的酰胺侧链结构用化学方法加以改造，不仅可以避免抗药性，而且还涌现出一批耐酸青霉素、耐酶青霉素和广谱青霉素等后起之秀，真是一举多得，这就是半合成抗生素。这种运用微生物与化学合成相结合的方法，为寻找新药提供了一个重要的途径。

应用化学合成法寻找新药，虽然已取得了不少成果，但在研制某些药物时，往往需要高温、高压等严格条件，而且产量低、价格高，难以推广应用。有人采用某些微生物帮忙，则可大大改观。例如可的松用化学合成法需要30多步反应，历时达2年之久，真是费了九牛二虎之力，而借助于微生物进行生物合成，只需3步反应就大功告成了，而且便于大量生产，此即生物化学合成法。

新近由于化学合成与天然药物的密切配合，已研制成功不少新药。如抗心血管疾病的丹参素、心得安，乙胺碘呋酮等；抗癌药长春新碱、斑蝥酸钠、三尖杉生物碱等；治疗迁延性及慢性肝炎的联苯双酯片等，不胜枚举。

长期以来，人们寻找新药基本上都依赖于经验方法，这样就存在着很大的盲目性。以改造麻醉药可卡因的结构而言，历时达数十年之久，才在几千个化学结构中找到了较为理想的普鲁卡因。又如对奎宁结构的研究，也经历上万次的失败，才人工合成了氯喹。当疟原虫对其产生抗药性后，又几经曲折才找到青蒿素。如今在掌握药物的结构与作用规律的基础上，加上应用现代技术与仪器，即能预测新药从而提高设计和寻找新药的命中率。如利用电子计算机，便能从浩如烟海的中医方剂中，筛选出对病症出现几率最高的药物，并揭示其组合的奥秘，为提取其有效成分，进行定向人工合成创造了条件。

饶有兴味的是，近年来又出现了运用量子化学理论寻找新药的方法。因为任何物质的性质，均由电子及其运动来决定，而量子化学正是研究物质电子运动的方法，用它了解药物电子运动，就能驾驭药物作用的规律，这样即可增加研究新药的主动性。尽管目前这一新技术尚处于试验阶段，但人们深信，一旦获得成功，将是新药研究从必然王国走向自由王国的一大突破。